فسفر جهت تامین سنتز DNA و فسفولیپیدها در داخل باکتری ضروری میباشد و فسفر در داخل ماکروفاژها جهت استفاده مایکوباکتریومها محدود میباشد جهت رشد و تکثیر مایکوباکتریومها در داخل ماکروفاژها ضروری میباشد و بعد از ایجاد عفونت بیان ژنهایی که در انتقال فسفر به داخل میکروب نقش دارند افزایش مییابد و پورینها قادر به انتقال فسفر به داخل باکتری میباشند (Wheeler P.R. et al., 1990).
انتقال سولفور
سولفور جهت شروع ترجمه و مسیرهای احیایی در داخل سلول باکتری ضروری میباشد و در حالت در شیشه، متیونین تامین کننده یون سولفات میباشد ولی در شرایط زنده متیونین بیشتر تامینکننده یون سولفور میباشد و ژنهای cysA و subl در واقع به عنوان ژنهای کد کننده انتقال متیونین میباشند و جهش در این ژنها هیچ تاثیری در بقاء مایکوباکتریومها ندارد پس مشخص می شود که یک پرمئاز سولفات را درM. tuberculosis میتوان پیش بینی کرد که جهش ژنهای cysA و subl را جبران کند (Braibant M. et al., 1996).
انتقال نیتروژن
در بسیاری از باکتری ها آمونیوم به عنوان منبع ازت شناخته شده است در محیطهایی با غلظت بالای آمونیوم، گاز آمونیاک از غشاء عبور کرده و ازت سلول را تامین می کند ولی در حالت کمبود آمونیوم محیط باعث سنتز ژن amtB می شود و همولوگ این ژن درM. tuberculosis وجود دارد (Content J. et al., 2005) و در داخل ماکروفاژ که NO تولید می شود اگرNO تولید شود تولید نیترات می کند که یک منبع ازت برای باکتری در داخل ماکروفاژ میباشد در داخلM. tuberculosis ۴ ژن بنامهای narU و nark1-3 وجود دارد که در وارد کردن نیترات و خروج نیتریت نقش دارند زیراM. tuberculosis قادر به احیای نیتریت نمی باشد و انباشتگی آن برای سلول سمی میباشدNolden L. et al., 2001) ). در شرایط کمبود اکسیژن و در هنگام انتقال الکترون از سیتوکروم اکسیداز نیترات به عنوان گیرنده نهایی الکترون به جای اکسیژن قرار میگیرد و انتقال نیترات در این این شرایط توسط nark2 انجام می شود و بیان این ژن توسط سیستم DosR/DouR کنترل می شود که در پاسخ هیپوکسی و NO میزان بیان nark2 را افزایش میدهد (Braibant M. et al., (1996.
انتقال کاتیونها
یونهای فلزی از جمله آهن، مس و روی نقش ساختاری و کاتالیکی در متالوپروتئینها[۴۲] و آنزیمها دارند در مایکوباکتریومها دو ژن در رابطه با ذخیره سازی و انتقال یونهای فوق شناخته شده است آهن در همه آنزیمهایی که عملکرد احیایی دارند وجود دارد سیدروفورها در انتقال و ذخیره آهن در میکروب سل نقش دارند و به دو شکل قطبی و غیرقطبی وجود دارند و شکل غیرقطبی آن مایکوباکتین (سیدروفورهای حاوی سالسیلات) میباشد که در ذخیرهسازی آهن در میکروب نقش دارد و شکل قطبی آن به صورت کربوکسی مایوباکتین میباشد که در نقل و انتقال آهن نقش دارد . (Lichtinger T. et al., 1999) در خارج از باکتری Fe3 به مایکوباکتین متصل می شود و به یک رسپتور ویژه که بر روی دیواره سلولی قرار دارد متصل شده و سپس از طریق ATP-binding casset وارد باکتری می شود و در داخل باکتری Fe3 متصل به مایکوباکتین احیاء شده و تبدیل به Fe2 می شود و از آن جدا می شود.
جهش در ژن کد کننده ATP-binding casset سبب مرگ میکروب نمی شود پس یکسری ژنها در رابطه با کسب آهن در وجود دارند که هنوز شناخته نشدهاند Nolden L. et al., 2001)).
۲-۸. فاکتورهای ویرولانس
وقتی که ذرات حاوی میکروب از طریق هوا وارد ریه میشوند امکان دارد ۳ حالت پیش بیاید:
۱- سیستم ایمنی تمام باسیلها را حذف می کند.
۲- سیستم ایمنی میکروبها را از بین نبرده و از حالت عفونت به سرعت تبدیل به بیماری میشوند.
۳- عفونت ایجاد می شود ولی فرد وارد مرحله بیماری نمی شود و میکروبها در حالت نهفته در ریه باقی میمانند.
ایجاد حالتهای فوق به توان سیستم ایمنی بدن و فاکتورهای ویرولانس میکروب بستگی دارد.
یکی ازعوامل ویرولانس در مایکوباکتریومها، آنزیم گلوتامین سنتتاز glutamine synthetase)) میباشد، این آنزیم در ساخت گلوتامین نقش دارد و حذف آن باعث کاهش تکثیر باسیل سل به میزان ۱۰ برابر کمتر از سوش وحشی در خوکچه هندی می شود ولی در موش فقط مرگ را به تاخیر می اندازد.
آنزیم ایزوسیترات لیاز نیز یک آنزیم دخیل کننده در ویرولانس میباشد و حذف آن سبب می شود که گوکز کمتری در حین عفونت در اختیار باسیل سل قرار گیرد و جهش در ژن کد کننده مولکولهایی که در جذب و نگهداری مواد نقش دارد نیز سبب کاهش حدتM. tuberculosis می شود مانند ژنهای pstS2-pstS1-RV0072-modA که به ترتیب در جذب آهن، مولیبدن، فسفات و گلوتامین نقش دارند و حذف این ژنها سبب کاهش حدت مایکوباکتریومها می شود چندین مطالعه نشان میدهد که بین کاهش اکسیژن و ویرولانس رابطهای وجود دارد و کاهش اکسیژن سبب افزایش ویرولانس می شود (Comacho L. et al., 1999).
۲-۹. دیواره سلولی
ضخامت دیواره سلولی حدود ۱۰۰ تا ۲۰۰ آنگستروم است. زیر دیواره سلولی، غشای سیتوپلاسمی وجود دارد که شامل دو لایه به قطر ۳۰ آنگستروم است و یک لایه کم تراکم به قطر ۳ آنگستروم و در وسط آنها قرار دارد. در سلول در حال تقسیم این دیواره سیتوپلاسمی به طرف داخل پیشرفت می کند تا تقسیم سلولی کامل شود. مطالعات مختلف در مراحل متفاوت رشد مایکوباکتریومها، وجود ذرات کوچکی به اندازه تقریبی ۱۲۰×۸۰ آنگستروم را در سیتوپلاسم نشان میدهد که ریبوزوم نامیده میشوند و تعداد آنها از ابتدای مرحله لگاریتمی رشد تا مراحل آخر لگاریتمی افزایش مییابد. این ذرات با رشته هایی به قطر حدود ۷ آنگستروم به یکدیگر متصل میشوند و پلی ریبوزوم را تشکیل می دهند.
دیواره سلولی مایکوباکتریومها دارای یک کمپلکس سه گانه شامل: یک قسمت اعظم لیپیدی (تقریباً ۳۰ تا ۴۰ درصد وزن کل سلول)، تعداد قابل توجهی از باندهای است که میتوان آنها را با بهره گرفتن از حلالهای آلی جدا نمود و در مقابل آن لایهای که چربیهای آن به سختی متصل شده‌‌اند و آنها را تنها پس از صابونی شدن بقایای لایه قبلی، میتوان جدا نمود. اخیراً لیپیدهای گونه‌های مختلف مایکوباکتریایی، به طور کامل توسط کافری شرح داده شده است (Cousins D.V. et al., 1998).
بیشتر فعالیت لیپیدی مایکوباکتریها مربوط به قسمت حاوی باند سست میباشد در حالیکه قسمت دارای باند محکم اساساً شامل باقی ماندههای استریفیه شده مایکولیک اسید در باقی ماندههای آرابینوز در آرابینوگالاکتان است و اسکلت اصلی دیواره سلولی را تشکیل میدهد. آنالیز شیمیایی، باقیمانده‌های دیواره سلولی بدون چربی صابونی شده آرابینوز، گالاکتوز، مورامیک اسید، گلوکز آمین، آلانین، D- آمینوپالمیتیک اسید و گلوتامیک اسید را آشکار نمود. در سال ۱۹۶۸، برخی از محققین تلاش نمودند تا محل لیپیدهای باند سست را در روی اسکلت دیواره سلولی نشان دهند. در یک مدل پیشنهادی ۳ لایه مجزای دیواره سلولی به صورت: یک لایه لیپوپلیساکارید[۴۳] (LPS)، یک لایه بینا بینی مخلوط لیپید- پروتئین- LPS و یک لایه داخلی LPS- موکوپیتید ارائه شد.
تصویر۲-۴: نمای شماتیک ازساختمان دیوارهM. tuberculosis
این مدل بعداً توسط دیگر محققین اندکی تغییر یافت که تصور کلی چند لایهای بودن آن با لایه‌های مجزای L1 ، L2 و L3 حفظ گردید و علاوه بر آن لایه‌های جدید مورین میانی بیشتری پیشنهاد گردید. اگر چه که به سبب ناتوانی مشاهده این لایه‌ها با بهره گرفتن از میکروسکوپ الکترونی قدیمی، وجود لایه‌های خارجی مایکوباکتریاها مورد بحث باقی ماند. با بهره گرفتن از رنگ‌آمیزی سیتوشیمیایی روتنیوم رد[۴۴] یک ساختمان منظم ده تا دوازده نانومتری لایه بیرونی، شامل پلی‌ساکارید‌های اسیدی در مایکوباکتریوم آویوم و متعاقباً در تمام ۱۸ گونه مورد مطالعه مشخص گردید. علیرغم تک لایهای بودن ساختمان لایه بیرونی، مایکوباکتریاها به دلیل بیرون راندن برخی از مواد و داروها، می‌توانند رفتار دو لایهای را از خود نشان دهند. مهار اختصاصی سطح لیفی آن، این لایه را تشکیل میدهد مثل مهار سطح گلیکولیپدی[۴۵] در مایکوباکتریوم آویوم به وسیله ام-فلئورو-فنیل الانین[۴۶] که سبب آزاد سازی لایه بیرونی و شکل‌گیری مجدد دو لایه آن در محیط اطراف شده و متعاقباً باعث فعالیت‌های ضد میکروبی باکتری میگردد.
۲-۱۰. بیوشیمی دیواره سلولی
پوشش مایکوباکتریومها از دوبخش تشکیل شده است : ۱- غشاء سلولی ۲- دیواره سلولی
بعد از غشاء سلولی پری پلاسم باکتری قرار دارد که محل تجمع پروتئینها و فسفولیپیدها میباشد و لایه بعدی از آنها پپتیدوگلیکان میباشد که متشکل از ان– استیل گلوکز آمین[۴۷] و ان استیل مورامیک اسید[۴۸] می باشد که از طرق پیوند کوالان به هترو پلیساکاریدهایی مانند آرابینوگالاکتان متصل میباشد و هر آرابینوگالاکتان به یک اسید چرب مایکولیک اسید متصل میباشد و بیش از ۶۰% وزن مولکولی دیواره سلولی را چربیها تشکیل می دهند .(Barrera L., 2007)
دیواره سلولی از یک اسکلت نامحلول در آب متشکل از پپتیدوگلیکان، مایکولیک اسید و آرابینوگالاکتان و محلول در آب مانند لیپو آرابینومانان، فسفاتیدیل اینوزیتول که دارای فیتوسرول، گلیکولیپید و تره هالوزهایی که دارای لیپید می باشند تشکیل شده است. اینها لیپیدهایی هستند که درسطح دیواره سلولی قرار دارند و سبب افزایش نفوذپذیری غشاء نسبت به مواد هیدروفوبیک میشوند و از ورود مواد هیدروفیلی تا حدودی جلوگیری می کنند (Amdekar Y., 2005).
۲-۱۱. بیماریزایی
مایکوباکتریومهای مختلف دارای تفاوت بارزی در توانایی ایجاد ضایعات در گونه های مختلف میباشد. انسانها و خوکچه هندی نسبت به عفونتM. tuberculosis بسیار حساس هستند در حالی که ماکیان و گاوها نسبت به آن مقاوم هستند. بیماریزاییM. tuberculosis و M. bovis به یک اندازه است. راه ایجاد عفونت تنفسی یا گوارشی است. در کشورهای توسعه یافته عفونت ناشی از مایکوباکتریوم بویس بسیار نادر است. برخی مایکوباکتریمهای غیرتیپیک مانند مایکوباکتریوم کانزاسی ایجاد بیماریهای غیر قابل تشخیص از سل می کنند. سایر باکتری های این گروه مانند مایکوباکتریم فورتوئیتم فقط ایجاد ضایعات سطحی کرده یا به عنوان یک عامل بیماریزا فرصت طلب عمل می کنند.
باسیل سل انسانی که تازه از ضایعات ریوی جدا شده باشد، در خوکچه هندی بیماری پیشروندهای ایجاد می کند و بر حسب تعداد باسیل تلقیح شده در مدت ۱ تا ۶ ماه موجب مرگ حیوان میگردد. بیماریزایی باسیلهای بدست آمده از ضایعات سل جلدی کمتر است، همچنین باسیلهایی که از بعضی بیماران مبتلا به سل در هندوستان جدا میشوند دارای بیماریزایی کمتری برای خوکچه هندی هستند. کشتهای پیاپی باسیل سل در محیطهای غذایی مصنوعی موجب گزینش موتانتهایی با بیماریزایی کمتر میگردد، در حالی که تزریق پیاپی آن به حیوانات حساس آزمایشگاهی، موتانتهایی با بیماریزایی بیشتر را بر میگزیند. ب.ث.ژ. که امروزه برای ایمن سازی در برابر بیماری سل به کار میرود باسیل سل گاوی است که بیماریزایی آن با کشتهای مکرر روی سیب زمینی آغشته به صفرا و گلیسیرین تخفیف حدت یافته است و تا کنون به صورت غیر بیماریزا باقی مانده است.
اکثر سویههای بیماریزا، کلنیهای زبر ایجاد می کنند در حالی که بسیاری سویههای غیر بیماریزای آزمایشگاهی، کلنیهای صافتری ایجاد می کنند. بدین ترتیب ارتباط بین بیماریزایی مایکوباکتریومها و شکل کلنی، اگرچه رابطه محکمی نیست، ولی برعکس بسیاری از باکتری های دیگر است که در آنها معمولا سویههای نرم و کپسول دار، بیماریزا هستند.
در عمل، سویههای بیماریزایM. tuberculosis را به وسیله آزمایش مستقیم، شکل کلنی، آزمایشهای سرولوژیک نمی توان به طور قابل اعتمادی از سویههای غیر بیماریزا تمیز داد. آزمایش مستقیم بیماریزایی در حیوانات حساس نیز وقتگیر و نامناسب است، ولی مشاهده شده است که سویههای بیماریزایی در سطح محیط کشت مایع یا جامد به صورت در هم و پیچیدهای رشد می کنند که در آن، باسیلها به موازات محور طولی مجتمع میگردند. در حالی که غالب سویههای غیربیماریزا به روش نامنظمی رشد می کنند، البته این ارتباط کامل نیست. خاصیت دیگری که در اغلب سویههای بیماریزا وجود دارد قدرت اتصال آنها به رنگ قرمز خنثی است. در بسیاری از باکتری ها، قدرت بیماریزایی در ارتباط با آنزیم های خارج سلولی، اگزوتوکسین و یا وجود کپسول است که مانع از عمل بیگانه خواری میگردد. در مایکوباکتریومها کپسول وجود ندارد و باسیلهای زنده حتی در غیاب پادتن به سرعت فاگوسیته میشوند و حتی در داخل فاگوسیتها شروع به تکثیر می کنند که خود دلیل بر عدم وجود کپسول است. از طرفی با تزریق داخل وریدی ۱۰۸ - ۱۰۷ باسیل زنده به موش، علائمی از مسمومیت مشاهده نمی شود و این امر می تواند نشانه عدم وجود اگزوتوکسین باشد ولی به نظر میرسد که مساله پیچیدهتر از این است، زیرا در ساختمان باسیل سل نیز بعضی عوامل سمی یافت شده و مشاهده شده است که گونه های بیماریزا مثلM. tuberculosis و M. bovis وقتی در محیطهای مصنوعی کشت داده شوند معمولا به صورت cord factorرشد می کنند، در حالی که سویههای تخفیف یافته و یا غیر بیماریزا این طور نیستند. عموما باسیلهای بیماریزا، مادهای تولید می کنند که آنها را پس از تقسیم به هم متصل نگه میدارد. این ماده تری هالوز ۶و ۶- دی میکولات[۴۹] عامل تشکیل طناب نامیده می شود. مصونسازی موش بر علیه عامل تشکیل cord factorموجب مقاومت بیشتر حیوان در برابر عفونت با مایکوباکتریوم توبرکلوزیس میگردد. این ماده در بعضی از مایکوباکتریومهای غیر بیماریزا مانند مایکوباکتریوم سمگماتیس نیز یافت می شود و این حالت نشان می دهد که گرچه عامل تشکیل cord factor در بیماریزایی مایکوباکتریومها نقشی دارد ولی دخالت آن خیلی مهم نیست (Palomino J.C. et al., 2002).
مواد چربی دیگری که در بیماریزایی مایکوباکتریومها نقشی دارند سولفاتیدها هستند که اثرات سمی عامل تشکیل طناب را تشدید می کنند و مانع از تشکیل لیزوزوم – فاگوزوم میگردند. در قله ریهها، جریان خون کمتر و فشار اکسیژن در حبابچههای ریوی بیشتری است و شاید این امر دلیلی بر شایعتر بودن عفونت ثانویه سلی در قلههای ریه باشد. با تجربیات متعدد آزمایشگاهی در حیوانات، نقش فشار اکسیژن در بیماری مایکوباکتریایی ریه و ارتباط آن با بیماریزایی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس نشان داده شده است. بسیاری از سویههای مقاوم به ایزونیازید مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، بیماریزایی کمتری برای خوکچه هندی دارند و در عین حال فعالیت کاتالازی کمتری نیز دارند. به نظر می رسد دلیل این کاهش بیماریزایی، عدم توانایی این سویهها در تجزیه آب اکسیژنه باشد. زیرا ایجاد آب اکسیژنه توسط سلولهای بیگانهخوار از عوامل موثر در کشتن باکتری های فاگوسیته شده است اما نمی توان آن را عامل مهمی در بیماریزایی مایکوباکتریومها دانست، زیرا بعضی از مایکوباکتریومهای ساپروفیت نیز فعالیت کاتالازی قوی دارند. چون رشد مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از طرفی به طور مطلق به وجود مقدار کافی آهن و از طرف دیگر وابسته به تولید میکوباکتین است که می تواند با بدست آوردن آهن از ترانسفرین موجب رشد باسیل بیماریزا گردد. شاید بتوان از میکوباکتین به عنوان عامل بیماریزا یاد کرد، اگرچه خود آن مستقیما اثر نامطلوبی روی میزبان ندارد. به طور کلی میتوان گفت که بیماریزایی مایکوباکتریومها ممکن است به عوامل متعدد یاد شده بستگی داشته باشد ولی هیچ یک از عوامل به تنهایی نمیتواند بیماریزایی یا عدم بیماریزایی یک سویه را به طور کامل توجیه کند و شاید پاسخ در این زمینه نقشی داشته باشد، بدین معنی که ممکن است پاسخ میزبان در برابر بعضی سویهها سریعتر و کاملتر باشد، بدین ترتیب بیماریزایی سویه کمتر به نظر خواهد آمد (Palomino J.C. et al., 2002 ; Sasseti C.M and rubin E.J., 2003).
۲-۱۱-۱. مکانیسم بیماریزایی
هنگامیکه فرد بیمار سرفه، عطسه یا صحبت می کند مایکوباکتریم در قطرات با قطر کمتر از ۲۵ میکرون در هوا منتشر میشوند. سپس این قطرات تبخیر شده ارگانیسم بر جا میمانند. این ارگانیسم به قدری کوچک هستند که با استنشاق هوا به حبابچههای هوایی برسند و بعد از ورود به حبابچههای هوایی سیستم ایمنی میزبان با ترشح سایتوکاین و ماکروفاژتکثیر مییابند. بعضی ماکروفاژها ارگانیسم را از بین میبرند در حالی که بعضی دیگر به وسیله باسیلها کشته میشوند. پس از ۱ تا ۲ ماه از آغاز عفونت ضایعات آسیب شناختی مرتبط با عفونت در ریه پدیدار میشوند. مقاومت وحساسیت مفرط میزبان به طور عمدهای بر پیشرفت بیماری و نوع ضایعات قابل مشاهده تاثیر میگذارند .
۲-۱۲. درمان سل
۲-۱۲-۱. درمان سل حساس به دارو
سازمان بهداشت جهانی دو برنامه درمانی ۶ ماهه و یک برنامه درمانی ۹ ماهه را برای درمان سل پیشنهاد می کند .درمان برای کسانی که تاکنون به سل مبتلا نشده باشند و قبلا داروهای ضد سلی دریافت نکرده باشند فرض براین گذاشته می شود که شخص بیمار، به سل حساس به درمان مبتلاء شده است از برنامه ۶ ماهه یا برنامه درمانی ۹ ماهه استفاده می شود در برنامه درمانی ۹ ماهه از ایزونیازید (mg/kg5)، ریفامپین (mg/kg10)، اتامبوتول (mg/kg15) و پیرازینامید (mg/kg25) استفاده می شود و در چهار ماه بعدی فقط از داروهای ایزونیازید و ریفامپین با دوز فوق استفاده می شود و بهبودی بعد از ۶ ماه اتفاق میافتد و اگر بعد از ۵ ماه اسمیر خلط فرد مبتلا به سل مثبت باشد در این حالت درمان با شکست مواجه شده است و فرد با سوش مقاوم به درمان مبتلاء شده است و در دنیا برنامه درمانی ۶ ماهه بیشتر از برنامه درمانی ۹ ماهه استفاده می شود (Kaufmann S.H.E. and vanHelden P., 2008)و در برنامه درمانی ۶ ماهه در هفته اول درمان حدود ۹۰% باسیلها کشته میشوند و فرد بعد از دو هفته استفاده از داروها در برنامه درمانی ۶ ماهه سل را از طریق سرفه و صحبت کردن به دیگران انتقال نمیدهد (Mario C.R. and Lan M.Smith, CH.B., 2007) .در افراد مبتلاء به ایدز به جای استفاده از ریفامپین از ریفابوتین استفاده می شود.
۲-۱۲-۲. درمان سل مقاوم به دارو
برای درمان سل مقاوم به دارو بایستی قبل از تجویز دارو تست آنتیبیوگرام بر روی خط دوم کمتر مشاهده می شود .( Kaufmann S.H.E. and vanHelden P., 2008)
داروهای خط دوم جهت درمان سل عبارتند از: اتیوناماید، سیکلوسرین، پاراامینوسالیسیلیک اسید، سیپروفلوکساسین، افلوکساسین و آمینوگلیکوزیدها (کانامایسین، آمیکاسین، کاپرومایسین) و جهت درمان سل مقاوم به درمان از داروهای خط دوم استفاده می شود و در درمان سل مقاوم به درمان از داروهای آمیکاسین با دوز ۱۵ mg/kg و افلوکساسین ۶۰۰-۸۰۰ mg/kg و اتیوناماید و ایزونیازید ۱۵ mg/kg و سیکلوسرین ۵۰۰ mg/kg استفاده می شود و این رژیم درمانی ۲۴-۱۸ ماه به طول میانجامد و میزان بهبودی سل مقاوم به درمان بین ۶% تا ۵۹% میباشد و طبق درمان سل مقاوم به درمان بعد از جراحی ۹۰% میباشد و داروهای خط دوم نسبت به داروهای خط اول گرانتر و با سمیت بیشتر و اثر درمانی کمتری دارند Chiristenes W.L., 1974)).
۲-۱۳. مقاومت دارویی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس
گسترش جهانی سویههای مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مقاوم به دارو در اغلب کشورها به عنوان یک هشدار در برنامه های کنترل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به حساب میآیند. کاربرد روشهای مولکولی در طول ده سال گذشته به طور عمده فهم محققان را در زمینه مقاومت دارویی توبرکلوزیس تغییر داده و نقش مهمی در ایجاد و توسعه داروهای جدید داشته است. مقاومت دارویی بیشتر در سل ریوی وجود دارد و به وسیله مقاومت اکتسابی کسب می شود. مقاومت دارویی سویههایMDR به طور قابل توجهای با موارد ایدزی ارتباط دارند. ضرورت استقرار برنامهای فوری برای مانیتورینگ بدون وقفه انتقال سویههای مقاوم به دارو به خصوصMDR مورد نیاز میباشد.
MDR-TB به ۲ داروی اصلی خط اول ایزونیازید و ریفامپین مقاوم بوده و XDR-TB[50] به موثرترین داروهای ضد توبرکلوزیس دارای حداقل مقاومت به ریفامپین وایزونیازید و اعضای خانواده کینولونها وحداقل به یکی از داروهای خط دوم آمینوگلیکان، کانامایسین، کاپرئومایسین، آمیکاسین مقاوم میباشند. مقاومت اولیه ومقاومت اکتسابی درگسترش MDR-TBو XDR-TBنقش دارد.
MDR-TBیکی از مشکلات ضروری سراسر جهان است که نظارت روی پیدایش مقاومت اولیه و مقاومت اکتسابی در سویههایM. tuberculosis یک برنامه مهم برای کنترل سل در جهان میباشد.
در سال ۲۰۰۸ بیشترین موارد ابتلا به توبرکلوزیس در آسیا ۵۵% وآفریقا ۳۰% بوده که سهم ابتلا به توبرکلوزیس در هند و چین ۳۵% از موارد کل میباشد. شیوع MDR-TB در هند به وسیله مقاومت اولیه ۳.۴% میباشد و شیوع آن بوسیله مقاومت اکتسابی ۲۵% میباشد.
مطالعات بر روی مقاومت دارویی در کشورهای مختلف در سال ۱۹۶۰ نشان داده است که پیدایش سویههای مقاوم به دارو در کشورهای در حال توسعه بیشتر از کشورهای توسعه یافته است (Kaufmann S.H.E. and vanHelden P., 2008).
ایران نیز یکی از کشورهایی است که در معرض سل مقاوم به دارو قرار دارد این نوع سل در برخی از مناطق ایران ازجمله زابل، کردستان و برخی نواحی شمال ایران شیوع بالایی دارد. هادیزاده و همکاران در یک مطالعه گذشته نگر در طول سالهای ۲۰۰۶ تا ۲۰۰۹ در انستیتو پاستور ایران از مجموع ۱۱۲۶ کشت مثبت TB، ۷/۰ درصد M.bovis و ۵/۲ درصد MDR-TB گزارش کردند (Hadizadeh Tasbiti .A.R. et al., 2011).
۲-۱۴. مکانیسم مولکولی مقاومت دارویی
برای کنترل شیوع مقاومت داروئی، بدستآوردن این دیدگاه که چگونهM. tuberculosis مقاوم به دارو در جامعه گسترش پیدا می کند بسیار ضروری است. دانستن این مطالب کمک بزرگی برای ممانعت از پیدایش سویههای مقاوم به دارو و همچنین شناسایی ژنهای مرتبط با مقاومت آنتیبیوتیکی، نسبت به داروهای جدید و پیبردن به دینامیک چرخش این ژنهای مقاومت در بین سویههایM. tuberculosis خواهد داشت.
۲-۱۴-۱. مقاومت به ریفامپین
ریفامپین (rifampin) اولین بار در سال ۱۹۷۲ به عنوان یک داروی ضد توبرکلوزیس که دارای بهترین فعالیت برای مهار توبرکلوزیس بود معرفی گردید. بکارگیری ریفامپین در ترکیب با پیرازین آمید باعث کوتاه شدن دوره درمان روتین مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از یک سال تا ۶ ماه می شود. ریفامپین در ترکیب با ایزونیازید به عنوان رکن اصلی شیمی درمانی کوتاه مدت برایM. tuberculosis هستند. این نکته جالب است که مقاومت تک دارویی نسبت به ایزونیازید بسیار شایع و مقاومت تک دارویی به ریفامپین بسیار نادر است. پیشنهاد شده که مقاومت به ریفامپین می تواند به عنوان یک مارکر برای مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مقاوم چند داروییMDR-TB استفاده شود. ۹۰ درصد از سویههای مقاوم به ریفامپین به ایزونیازید هم مقاوماند. ریفامپین با مهار عملکرد RNA پلیمراز باعث مهار پروسه رونویسی می شود. RNA پلیمراز از ۴ زیر واحد (αوβو’βوγ) تشکیل شده است که ریفامپین با اتصال به زیر واحد β(rpoB) باعث مهار رونویسی از ژنوم ارگانیسم شده و در نهایت باعث کشته شدن باکتری میگردد. مطالعات بر روی ژن rpoB در ایزولههای مقاوم به RIF موتاسیونهای مختلف و حذفهای گوناگون را در این ژن نشان داد. بیشتر از ۹۵ درصد موتاسیونهای خاموش در یک ناحیه مرکزی در ژن rpoB بین کدونهای ۵۰۷-۵۳۳ به وقوع میپیوندد. این تغییرات در ۷۰ درصد سویههای مقاوم به ریفامپین مشاهده گردیده است (Campbell E.A. et al., 2001 ; Williams D.l. et al., 1998).
۲-۱۴-۲. مقاومت به ایزونیازید
ایزونیازید (INH) یا ایزونیکوتینیک اسید هیدرازید در ابتدای سال ۱۹۹۰ سنتز گردیده شده و عملکرد ضد توبرکلوزیس آن در سال ۱۹۵۱ مشخص شده. ایزونیازید به صورت یک پیش دارو وارد سلول میگردد و بوسیله کاتالاز-پراکسیداز کد شده بوسیله katG فعال و تبدیل به ماده سمی میگردد. فعالیت پراکسیدازی آنزیم برای تبدیل ایزونیازید به یک محصول سمی در سلول باکتریایی ضروری است. این محصول سمی سنتز مایکولیک اسید که جز مهمی از دیواره سلولی باکتری میباشد را بلاک کرده و موجب از بین بردن ساختمان غشا و در آخر سبب مرگ باکتریایی می شود. مطالعات ژنتیکی نشان داده حذف katG مقاومت به ایزونیازید را زیاد می کند. موتاسیون در کدون ۳۱۵ ژن katG (موقعیت سرین-۳۱۵-تیروزین) در ۳۰-۶۰ درصد ایزولههای مقاوم به ایزونیازید شناسایی گردیده است .(Dorman S.E., 2004)
۲-۱۴-۳. مقاومت به پیرازین آمید
فرم در حال بارگذاری ...
