وبلاگ

پیشگفتار
۱-۱ مقدمه
از نظر کمی، ساختار مولکولی، موقعیت همه اتم های مولکول را نسبت به یکدیگر مشخص می کند. این داده ها شامل طول پیوند ها و زاویه های پیوندی می شوند. چند ابزار تجربی برای تعیین دقیق ساختار مولکولی وجود دارد که در مرحله نخست مبتنی بر روش های طیف نگاری و شکست نور هستند.

داده های ساختاری مربوط به هزاران ماده در دسترس قرار دارند. اطلاعات ساختاری و تفسیر آنها از طریق شیمی محاسباتی نیز قابل انجام است. در این پایان نامه شرح خواهیم داد که چگونه می توان از نظریه اوربیتال مولکولی و نظریه تابع گون چگالی در محاسبه ساختار و خواص مولکولی بهره برد.
توزیع الکترون­ها مولفه­ی دیگری از ساختار مولکولی است که برای درک واکنش پذیری شیمیایی اهمیت بسیار دارد. به دست آوردن داده های تجربی درباره چگالی الکترونی به مراتب دشوار تر است ولی خوشبختانه طی سال های اخیر، توسعه سریع نظریه ساختاری همراه با روش های محاسباتی، انجام چنین محاسباتی را میسر ساخته است. ما از چگالی الکترونی محاسبه شده در توصیف ساختار، خواص و واکنش پذیری مولکول­ها استفاده می کنیم.
هدف اصلی این پایان نامه، بحث درباره مفاهیمی است که شیمی دانان برای ایجاد رابطه میان ساختار مولکولی و واکنش پذیری مولکولی به کار می برند. این روابط، ریشه در جنبه های فیزیکی بنیادی ساختار مولکولی دارند که چیزی نیست جز موقعیت نسبی هسته ها و توزیع چگالی الکترون. این مفاهیم ساختاری، ما را در دیدن، فهمیدن و به کار بردن این روابط یاری می دهند.
اصول علم شیمی درمانی، عمدتا در طول سالهای ۱۹۳۵ - ۱۹۱۹ برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتی­بیوتیکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفید
طبی واقعیت یافت. تنها مواد شیمی درمانی که قبل از زمان پل ارلیش شناخته شده بود، از گنه برای درمان مالاریا، اپیکا برای اسهال آمیبی و جیوه برای درمان علائم سیفلیس تجاوز نمی‌کرد.
شیمی‌درمانی یکی از روش‌های درمان سرطان و یا تخفیف موقت آن با بهره گرفتن از برخی داروهای خاص است که در اصطلاح پزشکی به آنها شیمی درمانی گفته می‌شود. کار اصلی این داروهای خاص از بین بردن عضو بیمار بدون صدمه به بافتهای مجاور آن است.این نوع از درمان اثراتی هم بر روی سلول‌ها و بافت‌های بدن دارد. یکی از اثرات این درمان ریزش موهای بدن و خشک شدن پوست است.
شیمی درمانی یک شیوه رایج در معالجه بیماری‌هاست که سلول‌ها و بخصوص سلول‌های میکروارگانیسم‌ها و سلول‌های سرطانی را با بهره گرفتن از داروهای شیمیایی و مواد شیمیایی از بین می‌برد. معنی شیمی درمانی تنها به داروهایی که برای درمان غدد سرطانی استفاده می‌شود محدود نمی‌شود بلکه آنتی بیوتیک‌ها را نیز در بر می‌گیرد.
۱-۲ پیشینه
کاربرد داروهای شیمیایی به هند باستان برمی‌گردد.هندی‌ها سیستمی از داروهای شیمیایی که آیورودا نامیده می‌شد را طراحی کردند که در آن بعضی از فلزات همراه با برخی از گیاهان برای معالجه طیف وسیعی از بیماری‌ها به کار برده می‌شد. بعد از آنها و در زمانی نزدیکتر به زمان ما در قرن دهم میلادی می‌توان به پزشک ایرانی محمدبن ذکریای رازی اشاره کرد که استفاده از مواد شیمیایی از قبیل مس و زاج و جیوه و نمک ارسنیک و نمک آمونیم و طلا و گچ و خاک رس و صدف و قیر و الکل را به منظور معالجه بیماری‌ها متداول ساخت. ساخت اولین داروی شیمی درمانی سرطان به اوایل قرن بیستم بر می‌گردد ولی در اصل این دارو به این منظور ساخته نشد و قصد استفاده از آن به عنوان دارو نبود.
این ماده گاز خردل بود که در جنگ جهانی اول به عنوان سلاح جنگی به کار برده شد و در فاصله جنگ جهانی اول و دوم و در جنگ جهانی دوم نیز بر روی آن مطالعاتی صورت گرفت. در طول جنگ جهانی دوم مشاهده شد که تعدادی از افراد که به صورت اتفاقی این گاز را تنفس کرده‌اند، تعداد گلبولهای سفید در خون این افراد به شدت کاهش یافته‌است. و این فرضیه بنا شد که اگر گاز خردل می‌تواند روند رشد سریع در تولید گلبولهای سفید را متوقف و یا کم کند پس می‌تواند بر روی سلولهای سرطانی نیز چنین اثری داشته باشد.
۱-۳ اساس و مبنای عملکرد
سرطان اصولا یک روند رشد در تولید مثل سلولهاست که قابل کنترل نیست و همراه با رفتارهای خطرناک و هجومی این توده سلولی می‌باشد. سرطان ممکن است بنا به دلایل ژنتیکی و یا محیطی رخ دهد. به طور کلی بسیاری از داروهای شیمیایی که به منظور شیمی درمانی سرطان به کار برده می‌شوند بر روی تقسیم سلولی سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارند به خصوص در مورد آن دسته از سرطانهایی که سرعت تقسیم سلولی در آنها بسیار بالاست.
این داروها که سبب آسیب رساندن به سلول می‌شوند، سایتوتوکسیک نامیده می‌شوند. برخی از این داروها باعث می‌شوند که سلول‌ دستخوش تغییرات اساسی شده و رشد آن متوقف شود که به برنامه ریزی برای مرگ سلول نیز معروف است. دانشمندان هنوز در حال بررسی و مطالعه ویژگی‌های منحصر به فرد سلول‌های سرطانی خطرناک و مقاوم هستند تا بتوانند آنها را به طور ویژه مورد هدف قرار دهند. این کار به این دلیل است که در طول فرایند شیمی درمانی علاوه بر سلول‌های سرطانی سلول‌های دیگر مانند سلول‌های مربوط به رشد مو و سلولهای داخلی روده که سرعت رشد بالایی دارند مورد حمله قرار می‌گیرند و جریان رشد آنها نیز متوقف می‌شود که باعث اختلال در امور بیمار می‌شود. اگرچه بعضی از داروهای مناسب تر نیز ساخته شده که پزشکان را قادر می‌سازد تا به نحو بهتر به درمان سرطان بپردازند.
شیمی درمانی بر روی تقسیم سلولی تاثیر می‌گذارد و به‌ویژه تومورهای با رشد بالا بیشتر تاثیر می‌پذیرند. چرا که در هر حال تعداد زیادی از سلول که در حال تقسیم هستند مورد حمله قرار می‌گیرند. و تومورهای بدخیم با رشد پایین بیشتر تاثیر می پذیرند. دارو بر روی تومورهای جوان بسیار بهتر عمل می‌کند چرا که مکانیسم منظم تقسیم سلولی را متوقف می‌کند و تولید مثل موفق را باز می‌دارد و رشد، بسیار نامنظم شده و همین باعث می‌شود تا تومور کمتر از داروی شیمیایی تاثیر بپذیرد و دیگر به آن حساس نباشد. مشکل دیگری که با تومورهای سفت و توپر داریم این است که زمان سلول‌های سرطانی بیشتر از خود مقاومت نشان می‌دهند حتی اخیرا کشف شده که بر روی سلول‌های سرطانی نوعی پمپ وجود دارد که مواد شیمی درمانی را از داخل سلول خارج می‌کند. تحقیق در مورد این نوع پمپها ادامه دارد و دارو سازان برای جلوگیری از اعمال این نوع پمپ‌ها در تلاشند.
سرطان دومین علت مرگ و میر در توسعه اقتصادی کشورها است و سومین علت مرگ و میر در کشور های درحال توسعه است آمار، افزایش این روند را برای هر دو جنس نشان می دهد در این بررسی به معرفی داروهای ضد سرطان کارآمد پرداخته شده است .
۱-۴ اولین ترکیب های ضد سرطان
داروهای دارای پلاتین برای بیش از۳۰ سال مورد استفاده بالینی برای درمان سرطان بوده است کشف خواص ضدتومورCis- diamminedichloroplatinum(II) (سیس پلاتین) نقطه عطفی از یک ایده جدید تحقیقات ضد سرطان توسط روزنبرگ در سال ۱۹۶۵ بر اساس فلز های دارویی اعلام شد.
داروهای مسطح مربع پلاتین (II) با هیدرولیز آهسته لیگاندهای آنیونی ، کمپلکس های آبی کاتیونی مربوط در نتیجه عمل با اتصال به DNA از نظر بالینی فعال هستند درک فعلی از روابط ساختار، فعالیت و وضعیت هدفمند در شیمی درمانی با داروهای دارای پایه پلاتین اخیرا توسط Reedijk بازبینی شده است.
بررسی تکامل عوامل ضد سرطان مبتنی بر پلاتین یک مثال زیباست که چگونه ممکن است یک کشف غیر مترقبه دارویی صورت گیرد.با این حال، داروهای مبتنی بر پلاتین بدون مشکلات: سمیت بالا و بروز مقاومت داروییشان چالش های مهمی در موارد استفاده بالینی خود باقی می گذارند. در جستجو برای عوامل ضد سرطان شامل فلزات دیگر از پلاتین ، معلوم شد که ترکیبات روتنیم یکی از امیدوار کننده ترین است.سرعت تبادل لیگاند کمپلکس فلز در محلول آبی، که به نظر می رسد برای فعالیت های ضد سرطان بسیار مهم و برای کاتیونهای فلزی مختلف متفاوت است (s^-1 ۸+۱۰ تا ^۶-۱۰) برای کمپلکس پلاتین (II) و روتنیم (II) بسیار مشابه اند در هر دو لیگاند فرآیندهای مبادله به طور کامل آرام هستند و ممکن است به ساعتها بینجامد (s^-1 ۲-۱۰ تا ^۳-۱۰).
با توجه به توانایی روتنیم مانندآهن در اتصال به مولکولهای زیستی عقیده بر این است.بنابراین روتنیم در نظر گرفته شده یک جایگزین مناسب برای پلاتین، به ویژه که بسیاری از ترکیب های روتنیم خیلی سمی نمی باشند و برخی به صورت کاملا انتخابی برای سلولهای سرطان نشان داده شده اند.
معرفی روتنیم علاقه قابل توجهی را به عنوان پایه و اساس ترکیب های جدید برای درمان بیماری سرطان جذب نموده است. در دو دهه گذشته رشد نمایی هنگام برخورد با مقاله های سنتز داروهای ضد سرطان روتنیم مشاهده شده است.
این افزایش علاقه توسط تعدادی از مقاله هایی که به نظر می رسد این موضوع را تایید می کند بررسی شده است ، به ویژگی های این دسته از ترکیب ها و بر تفاوت های مشخص ترکیب های روتنیم در مقابل پلاتین و یا سایر فلزات واسطه تاکید شده است.
کار اولیه بین سالهای ۱۹۷۵ و ۱۹۸۵ آغاز، که در برخورد با برخی از یافته های مهم منجر به تعدادی از مقالات مهم شد، که ما می توانیم به سه نکته مهم اشاره کنیم:
(الف) فرضیه مکانیسم انتخابی “فعال سازی توسط کاهش “پیشنهاد شده توسطMichaelClarke.
(ب) حمل و نقل سلول های سرطانی توسط روتنیم با روش انتقال(در ابتدا این فرضیه با کار پیشگام
Srivastava مطالعه شده است.)
(ج) دارو های پلاتین مختلف متصل شده به DNA، که توسطVictorBrabec مورد مطالعه قرار گرفت.
علاوه بر این ویژگی های مهم اساسی، دارو های ضد سرطان روتنیم ضربه سختی به کارBernhard Keppler بر روی فعالیت بالایbis-imidazole tetrachlororuthenate برای سرطانهای autochthonous uncolorectal وارد آورده و بیشترین کار ما بر روی فعالیت انتخابی tetrachlororuthenate imidazoledimethylsulfoxide برای متاستاز تومورهای وابسته شده به سلول های سمی در شرایط آزمایشگاهی بوده است. با همه این ویژگی ها، کاهش فعالیت با حمل منتقل شونده، اتصال DNA و کاهش تکثیر، به صورت جداگانه منجر به ساختار های شیمیایی مختلف شده ولی بسیاری از افراد به این باور اند که ممکن است برای هر یک از ترکیب های روتنیم داده شده به اشتراک گذاشته شود ،این فلز با خواصی بهتر از پلاتین و یا از هر فلز واسطه دیگر که معمولا در نظر گرفته شده است برای آماده سازی داروهای ضد تومور مبتنی بر فلز مورد استفاده قرار گرفته است.
بیشترین تحقیق های اخیر در ترکیب های Ru(II)-arene نیمه ساندویچ آلی فلزی متمرکز شده است فعالیت ضد سرطان در شرایط آزمایشگاهی و در برخی موارد، نیز در شرایط محیطی در برابر نمونه های حیوانی امیدوار کننده اند.
به طور خاص، ترکیب های نیمه ساندویچ آلی فلزی Ru(II) با فرمول[PF₆]_n ، که در آن chel خنثی است به طور معمول با لیگاند کیلیت تک آنیونی N-N، N-O، O-O و X هالید chel با بار (۰یا(n =1 توسط Dougan و Sadler مورد مطالعه قرار گرفته است.
تحقیق های گسترده در رابطه با فعالیت ساختار نشان داد که فعال ترین آنهایی هستند که X =Cl و chel = 1,2-diaminoethan (en) است. اعتقاد بر این است که فعال سازی شامل تفکیک سریع
لیگاند کلر است، که در نتیجه تولید Ru-OH₂ فعال که هدف DNA با تشکیل محصول افزایشی از منو می باشد.
لیگاند کیلیت به عنوان اهدا کننده پیوند هیدروژن است که برای افزایش قدرت برهمکنش و هدف قرار دادن سلول ها مهم است. در واقع، ترکیب های [PF₆] شکل۱-۱ فعالیت خوب ضد سرطان را ، هم در شرایط آزمایشگاهی در مقابل محصول های سلول های سرطانی انسانی، مانند سیس پلاتین مقاوم در برابر نوعA2780cis ، و در شرایط محیطی با تاخیر رشد قابل توجه در برابر A2780 و A2780cis نشان داده اند .
ترکیب هایRuthenium (II) arene دارای لیگاند۱,۳,۵-triaza-7phosphadamantane (PTA) هم توسط Dyson و همکارانش مورد بررسی قرار گرفت مشتق تولوئن ،که RAPTA-T نامیده می شوند، با وجود فعالیت متوسط در شرایط آزمایشگاهی خواص ضد متاستاز در شرایط محیطی نشان داد.
همچنین باور بر این است که فعال سازی در این مورد از طریق گسست کلرید رخ می دهد.با این حال، مشخص شد که ترکیبات نوع RAPTA نیمه ساندویچ بی اثرکه در آن کلریدها توسط لیگاندهای dicetonato بی اثر جایگزین می شود نیز به طور مشابه در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد تکثیر دارند.
با این حال ترکیبات Ru(II) آلی فلزی نیمه ساندویچ بی اثر سینتیکی و کوئوردینه شده کامل هم در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد تکثیر نشان دادند که نمونه های دیگری نیز گزارش شده است.

شکل۱-۱: طرح کلی از ترکیب های [Ru(η^۶-arene)(en)Cl]⁺ آلی فلزی نیمه ساندویچ(a) و سری ترکیب های کوئوردینه شده Ru(II) نیمه ساندویچ جدید با فرمول کلی[Ru([9]aneS3)(N-N)Cl]⁺ (b)،[Ru([9]aneS3)(N-N)(dmso-S)]²⁺ ©،[Ru([9]aneS3)(O-)(dmso-S)] (d) و fac-[Ru(dmso-S)₃(N-N)Cl]⁺ (e)
تحقیق با هدف ایجاد لیگاند η۶- arene از ترکیب های نیمه ساندویچ که برای فعالیت های ضد سرطان ضروری هستند و یا اینکه بتوان آن را به طور موثر با لیگاند خنثی دارای قسمت کلاهک و دهنده شش الکترون جایگزین کرد در حالی که لیگاندهای دیگر بدون تغییر حفظ شود شروع شده است .
مجموعه ای از ترکیب های کویوردینه شده Ru(II) نیمه ساندویچ با درشت حلقه گوگرد ۱,۴,۷- trithiacyclononane ([9] aneS3)با فرمول عمومی aneS3) (N-N) (DMSO-S)] [X]₂ ، aneS3) (N-N)CL] [X] و aneS3) (O-O) (DMSO-S)]، که در آن N-N لیگاند کیلیت شده - Nدهنده خنثی مانند en،-bpy 2, ‘2، و یا جایگزین شده با bpy،O-Oلیگاند دی کربوکسیلات کیلیت شده مانند اگزالات یا مالونات و ,Cl X = CF₃SO₃ ,PF₆ در حال توسعه است(شکل ۱-۱) .
اخیرا نیز ترکیب های کوئوردینه شده نوع نیمه ساندویچ با فرمول عمومی[PF₆] fac- –با N-N= 2NH₃,enو یا(trans1,2-diaminocyclohexane) dachکه، در قسمت فوقانی arene و یا درشت حلقه گوگرد پیوند شده در تقارن صورتبندی به لیگاندهای DMSO شرح داده شده اند.
معلوم شده است که بسیاری از این ترکیب های جدید عاری از هر گونه فعالیت سمیت قابل توجه در برابر سلول های سرطان سینه MDA-MB-231 است؛ فقط aneS3) (en) CL] [CF₃SO₃]در شرایط آزمایشگاهی سمیت سلولی متوسط نشان داد .یک مقدار بیشتر از آن ترکیب آلی فلزی قوی تر [PF₆] (bip = biphenyl)است.
شایان ذکر است که aneS3) (en) CL] [CF₃SO₃] قادر است که به سرعت لیگاند تک دندانه را هیدرولیز و به عنوان یک اهدا کننده پیوند از طریق لیگاندen کیلیت شده اقدام کند.

۱-۵ ترکیبات روتنیم با خواص ضد سرطان
اولین ترکیب های روتنیم مطالعه شده برخی فعالیت سرطانی کمپلکس های chloro-ammine هستند: Duriget al. در سال ۱۹۷۶ مشاهده کرد که کمپلکس های روتنیم (III) fac-Ru(NH₃)₃Cl₃ باعث رشد رشته در داخل سلول E.Coli ، در همان غلظت مورد نیاز سیس پلاتین برای همان اثرشده است .