از آنجا که رد پیوند در ماندگاری کوتاه مدت و بلند مدت بافتی موثر است، شناخت ژنهای دخیل در این پدیده بسیار حائز اهمیت بوده و مطالعات بسیاری در زمینه ژنهای ایمونولوژیک صورت گرفته، از جمله چند شکلی در ژنهای اینترفرون گاما و سایر ژنهای تولید کننده سیتوکین (Pawlik A et al, 2005, LU TM et al, 2011) اما علاوه بر عوامل ایمنی عوامل غیر ایمنی نیز در رد حاد پیوند موثر است. بافت پیوندی در معرض آسیبهای بافتی بسیاری از جمله پدیده ایسکمی و التهاب قرار می گیرد، همچنین داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند سیکلوسپورین A و تاکرولیموس که بر اساس مهار کلسینورین عمل می کنند با انواع عوارض جانبی همراهاند به خصوص سمیت کلیوی که می تواند باعث بر هم خوردن هوموستازی بدن شده و میزان بقای طولانی مدت پیوند را در بیماران کوتاه کند. رادیکالهای آزاد اکسیژن و نیتروژن حاصل از استرس اکسیداتیو یک عامل خطر برای مولکولهای حیاتی همچون پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک محسوب و منجر به فیبروز شدن و آسیبهای بافتی میگردد. رادیکالهای آزاد ایجاد شده توسط آنزیم های آنتی اکسیدانت مهار میشوند. CAT و NQO1 هم جزء آنزیم های آنتی اکسیدانت هستند که ارگانیسمها را از آسیبهای اکسیداتیو محافظت می کنند (Singh R et al, 2009, Boom H et al, 2000).
بدن انسان در برابر ترکیبات خارجی (Xenobiotic) زیادی قرار میگیرند که میتوانند به سلولهای انسان آسیب برسانند. در نتیجه بدن، سیستم آنتی اکسیدانی پیشرفتهای دارد که قادر است تاثیر این مواد را قبل از اینکه بتوانند به اجزای ضروری سلول ها (DNA، پروتئین ها ولیپیدها) آسیب برسانند از بین ببرد (Rushmore TH et al, 2002). کاتالاز یک پروتئین تترامریک (tetrameric) 250 کیلو دالتونی است، که متشکل از چهار زیر واحد مشابه است و هر کدام شامل یک گروه هِم می باشد.(Nagem R et al, 1999, Zamochy M et al, 1999)
اگر چه نقش اصلی کاتالاز خنثی کردن (سم زدایی)H2O2 به آب و اکسیژن است؛ شواهد زیادی نشان میدهد که کاتالاز در فرایندهای مختلف دیگر نیز دخالت دارد و با برخی از پروتئینها برهمکنش دارد ازجمله: گیرندهی فاکتور رشد متصل به پروتئین۲ (Grb2) و یا پروتئین تیروزین فسفاتاز (SHP2) و در نتیجه در سیگنالینگ اینتگرین شرکت دارد. (Vetrano AM et al, 2005, Yano S et al, 2004) چندشکلی مورد مطالعه تبدیل سیتوزین به تیمین در نقطه ۲۶۲- پروموتر ژن CAT میباشد که آللT در این چند شکلی باعث کم شدن فعالیت آنزیم کاتالاز می شود .(Ahn J et al, 2006)
در این مطالعه فراوانی ژنوتیپی و آللی بدست آمده برای ژنوتیپ های CC، CT و TT در بین بیماران پیوند کبد بدون رد حاد پیوند به ترتیب: ۹/۵۵%، ۰/۳۷% و ۱/۷% و آلل های C و T به ترتیب: ۲/۵۸% و ۸/۴۱% بود. در بین بیماران پیوند کبد با رد حاد پیوند فراوانی ژنوتیپ ها به ترتیب: ۰/۶۶%، ۸/۲۹% و ۲/۴% و فراوانی آللی آن به ترتیب: ۵/۶۹% و ۵/۳۰% بود که این دو جمعیت از لحاظ فراوانی ژنوتیپی و آللی اختلاف معنیداری حاکی از افزایش خطر رد حاد پیوند با فراوانی آلل T را نشان نمیدهد. با مقایسه دوگروه سالم و بیمار در جمعیت سالم توزیع ژنوتیپ های CC، CT و TT این ژن به ترتیب: ۹/۶۴%، ۲/۲۹% و ۹/۵% با فراوانی آللی C و T 4/79%و ۶/۲۰% بدست آمد و در بیماران پیوندی فراوانی ژنوتیپی این ژن به ترتیب شامل: ۰/۵۸%، ۵/۳۵% و ۵/۶% و فراوانی آللی: ۸/۷۵% و ۲/۲۴% بود که اختلاف معنی داری مشاهده نشد البته تحقیقی که توسط گروه آقای Ahn و همکارانشان در سال ۲۰۰۶ انجام شد که بیان می داشت تبدیل آلل C به T در ناحیه ۲۶۲- پروموتر ژن CAT سبب کم شدن بیان ژن کاتالاز می گردد و در نتیجه در چنین فردی ظرفیت آنتی اکسیدانی کاهش می یابد یا به عبارتی دیگر مقدار ROS افزایش مییابد که این عامل در آسیبهای کبدی که در نهایت منجر به نارسایی شدید کبد که منجر به پیوند میگردد نقش دارد. بر اساس مطالعاتی که ارتباط چند شکلی ژنتیکی CAT C-262T را با بیماری های مختلف بررسی کرده اند مشاهده می شود که فراوانی آلل T درکشور چین (جنوب شرقی آسیا) بسیار کم (۹/۴%) و فراوانی این آلل در بعضی از جمعیت های اروپایی مانند سوئد(۲۹%)، مجارستان(۴۱%) و روسیه (۸/۴۶%) زیاد میباشد (Mak JC et al, 2006, Forsberg L et al, 2001, Chistiakov DA et al, 2006).
در بررسی ارتباط چند شکلی ژنتیکی CAT C-262T با بیماری های مختلف مطالعاتی صورت گرفته و نتایج مختلفی گزارش شده است. در مطالعات صورت گرفته رابطه معنی داری بین حضور آلل T و افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه (Ahn J et al, 2006)، فشار خون بالا (Zhou XFet al, 2005) و بیماری ویتیلیگو(Casp CBet al 2002) مشاهده شده است. همچنین در کشور آلمان در سال ۲۰۰۷ گزارش شد افرادی که حامل حداقل یک آلل T از این چند شکلی ژنتیکی هستند با شروع زودرس بیماری pseudoxanthoma elasticum همراه میباشند (Zarbock Ret al, 2007). اما ارتباط معنی داری بین چند شکلی ژنتیکی CAT C-262T با دیابت نوع اول، سرطان ریه و بیماران با مسمومیت حاد پاراکوات مشاهده نشده است (Pasak R et al, 2006, Ho JCet al, 2006, Hong J et al, 2010).
یکی از آنزیم های آنتی اکسیدان مهم که در فاز II مسیر قرار دارد NQO1 است. NQO1، یک آنزیم سیتوزولی است که باعث احیای کوئینونها، کوئینون ایمینها، نیتروآروماتیک ها ورنگ های azo میشوند و از تولید رادیکالهای آزاد و گونه های فعال اکسیژن جلوگیری می کنند. (Dinkova Kostova AT etal,2010) از نظر ساختاری NQO1 یک فلاووپروتئین است که شامل دو زیر واحد یکسان است که وزن مولکولی هر زیر واحد آنDa 30،۰۰۰ میباشد و از ۲۷۳ اسید آمینه تشکیل شده است (Chen S et al, 2000). محققان چندین فعالیت
شیمیایی این آنزیم را کشف کردند که بدین شرح می باشد: قدرت آنتی اکسیدانی آنتی اکسیدانهای داخلی (سلول) را حفظ می کند (Beyer RE, 1994). رادیکالهای آنیون سوپراکسید را حذف می کند .(Siegel D etal, 2004) وپروتئین ضد تومورP53 را پایدار می کند. (Asher G etal,2002) پروتئینی که توسط هتروزیگوت CTژن NQO1 کد می شود نسبت به پروتئینی که توسط هموزیگوت CC کد می شود فعالیتش به نصف کاهش مییابد .(Kuehl BL et al, 1995) و فرم هموزیگوت TT از پروتئین NQO1 فعالیت بسیار کم یا ناچیزی را در مطالعات گوناگون نشان داده است .(Sieqel D et al, 1999) بنابراین فقدان فعالیت NQO1 که توسط ژنوتیپ TT کد می شود و همچنین کاهش فعالیت در پروتئینی که با ژنوتیپ CT کد می شود باعث کاهش سمزدایی مواد زنوبیوتیک و ترکیبات آروماتیک می شود.
چند شکلی مورد مطالعه بعدی مطالعه ما، تبدیل سیتوزین به تیمین در موقعیت ۶۰۹ اگزون ۶ ژنNQO1 میباشد که باعث تبدیل آمینو اسید پرولین به سرین می شود. در این مطالعه فراوانی ژنوتیپهای CC، CT و TT در بین بیماران پیوند کبد بدون رد حاد به ترتیب: ۷/۵۱%، ۲/۴۵% و۳/۳% و فراوانی آلل های C و T به ترتیب: ۴/۷۴% و ۶/۲۵% بود. در بین بیماران پیوند کبد با رد حاد پیوند فراوانی ژنوتیپهای آن به ترتیب: ۷/۶۱%، ۶/۲۷% و ۷/۱۰% بود و فراوانی آللی آن به ترتیب: ۴/۷۵% و ۶/۲۴% بدست آمد. بررسیهای انجام شده نشان داد که در این دو جمعیت بین فراوانی ها اختلاف معنی دار وجود ندارد. با توجه به مطالعه ای که توسط Siegel و همکارانش انجام شد مشخص شد که با تبدیل آلل C به آلل T فعالیت آنتی اکسیدانی آنزیم NQO1 کم می شود، در نتیجه کم شدن فعالیت آنزیم، سطح ROSافزایش مییابد که این عامل می تواند خطر رد حاد پیوند را افزایش دهد. در این مطالعه حضور حداقل یک آلل C در مقایسه با ژنوتیپ TT مورد بررسی قرار گرفت که اختلاف معنی دار مشاهده شد و طی آن نشان داده شد که ژنوتیپ TT میتواند خطر رد حاد پیوند کبد را به میزان ۹۲/۳ برابر افزایش دهد (۹۲/۳OR=، ۰۸/۱-۲۰/۱۴CI=، ۰۳۷/۰P=). توزیع ژنوتیپهای ژن NQO1 در جمعیت سالم مورد بررسی به ترتیب: ۹/۵۳%، ۴/۴۱% و ۷/۴% با فراوانی آللی ۸/۷۲% و ۲/۲۷% بود و در بیماران پیوندی فراوانی ژنوتیپی این ژن به ترتیب: ۹/۵۳%، ۴/۴۱% و ۶/۴% و فراوانی آللی آن به ترتیب: ۶/۷۴% و ۴/۲۵% بدست آمد که اختلاف معنیداری بین دو جمعیت سالم و بیمار وجود نداشت که می تواند دال بر این باشد که فراوانی آلل Tدر بروز بیماریهای کبدی منجر به پیوند نقشی ندارد.
در تحقیقات قبلی بررسی ارتباط چندشکلی NQO1 C609T با خطر ابتلاء به بیماریهای مختلف انجام گرفته است. در مطالعات قبلی نشان داده شد که ژنوتیپ هموزیگوت TT استعداد ابتلاء به انواع مختلفی از سرطانها از جمله سرطان مثانه (Park SJet al, 2003)، تخمدان (Olson SHet al, 2004)، ریه (Xu LL et al, 2001) لوکمیا (Smith MTet al, 2001)، روده بزرگ (Lafuente MJet al, 2000, Sameer ASet al, 2010) و معده را افزایش میدهد (Zheng Yet al, 2010). همچنین این چند شکلی ژنتیکی در پیشرفت بیماریهای وابسته به سن از جمله آلزایمر(Capursu Cet al, 2008) و پارکینسون (Fong Cs et al, 2007,Jiang XHet al, 2004) مؤثر است.
۵-۲ پیشنهادات:
پیشنهاد می شود این مطالعه در سایر جمعیتها با تعداد نمونههای بیشتر انجام شود تا بتوان بین جمعیتها مطالعات مقایسه ای انجام داد.
بهتر است رابطه چندشکلیهای ژنتیکی نقاط مختلف ژن آنزیم های CAT و NQO1 با رد حاد پیوند کبد نیز بررسی شود.
همچنین پیشنهاد می شود مطالعات آینده با در نظر گرفتن سایر عوامل موثر بر روی ابتلا به بیماریهای منجر به پیوند و رد پیوند کبد انجام شوند.
فهرست منابع
-Abbas A.k, Lichman A.H, Pillai S. Cellular and molecular immunology. Chapter 16th. Seventh edition, 2011. Published by saunders (ISBN-10: 1437715281/ ISBN-13: 978-1437715286).
- Abdollahi M, Ranjbar A, Shadnia S Nikfar S, Rezaiee A. Pesticides and oxidative stress: a review. Med Sci Monit 2004; 10: 141-147.
- Ahn J, Nowell S, McCann SE. Association beteen catalase phenotype and genotype: Modification by epidemiologic factor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1217-22.
- Ahn J, Gammon MD, Santella RM, Gaudet MM, Britton JA, Teitelbaum SL, Terry MB, Nowell S, Davis W, Garza C, Neugut AI, Ambrosone CB.Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, andsupplement use.Am J Epidemiol ۲۰۰۵;۱۶۲: ۹۴۳-۵۲٫
- Allam RS, Kruger B, Mehrotra A, Schiano T, Schroppel B, Murphy B. The Association of IL28B polymorphism and graft survival in patients with hepatitis C undergoing liver transplantation. PLoS ONE 2013; 8: e54854.
-Al-rabia MW. Complement and hyper acute rejection. Saudi J Kidney Dis Transpl ۲۰۰۹; ۲۰:۳۶۲-۹٫- Amer J, Ghoti H, Rachmilewitz E, Koren A, Levin C, Fibach E. Red blood cells, platelets and polymorphonuclear neutrophils of patients with sickle cell disease exhibit oxidativestress that can be ameliorated by antioxidants.Br J Haematol ۲۰۰۶; ۱۳۲: ۱۰۸-۱۳٫
- Aynali G, Dogan M, Sutcu R, Yuksel O, Yariktas M, Unal F, Yasan H, Ceyhan B, Tuz M. Polymorphic variants of MnSOD Val16Ala, CAT-262 C < T and GPx1 Pro198Leu genotypes and the risk of laryngeal cancer in a smoking population. J Laryngol Otol 2013, 127, 997–۱۰۰۰٫
- Asher G, Lotem J, Kama R, Sachs L, Shaul Y. NQO1 stabilizes p53 through a distinct pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 3099-3104.
- Banff Working Group, Demetris AJ, Adeyi O, Bellamy CO,Clouston A, Charlotte F, Czaja A, Daskal I, El-Monayeri MS,Fontes P, Fung J, Gridelli B, Guido M, Haga H, Hart J, Honsova E, Hubscher S, Itoh T, Jhala N, Jungmann P, Khettry U, Lassman C, Ligato S, Lunz JGIII, Marcos A, Minervini MI, Mo¨lne J,Nalesnik M, Nasser I, Neil D, Ochoa E, Pappo O, Randhawa P,Reinholt FP, Ruiz P, Sebagh M, Spada M, Sonzogni A,Tsamandas AC, Wernerson A, Wu T, Yilmaz F .Liver biopsy interpretation for causes of late liver allograft dysfunction. Hepatology 2006; 44: 489–۵۰۱٫
- Bitetto D, Fabris C, Falleti E, Fornasiere E, Avellini C, Cmet S, Cussigh A,Fontanini E, Pirisi M, Corradini SG, Merli M, Molinaro A, Toniutto P. Recipient interleukin-28B Rs12979860 C/T polymorphism and acute cellular rejection after liver transplantation: role of the calcineurin inhibitor used. Transplantation ۲۰۱۲; ۹۳: ۱۰۳۸-۴۴٫
- Barry H. Oxidative stress and cancer: have we moved forward?".Biochem J 2007; ۴۰۱: ۱–۱۱٫
- Beyer RE. The relative essentiality of the antioxidative function of coenzyme Q10 the interactive role of DT-diaphorase. Mol Aspects Med 1994; 15: 117-129.
- Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, Zwinderman AH, Paul LC. Delayed graft function influences renal function, but not survival. Kidney Int ۲۰۰۰; ۵۸: ۸۵۹-۶۶٫
- Briscoe DM, Alexander SI, LichtmanAH. Interactions between T lymphocytes and endothelial cells in allograft rejection.Curr Opin Immunol 1998;10:525-31.
- Capursu C, Solfrizzi V, Introno AD, Colacicco AM, Capurso SA, Bifaro L, Menga R. Short arm of chromosome 11 and sporadic Alzheimer’s disease: Catalase and cathepsin D gene polymorphisms. Neurosci Lett 2008; 432: 237-242.
- Casp CB, She JX, Mccormack WT. Genetic association of the catalase gene (CAT) with vitiligo susceptibility. Pigment Cell Res 2002; 15: 62– ۶۶٫
- Chang D, Hu ZL, Zhang L, Zhao YS, Meng QH, Guan QB, Zhou J, Pan HZ. Association of catalase genotype with oxidative stress in the predication of colorectal cancer: modification byepidemiological factors. Biomed Environ Sci ۲۰۱۲; ۲۵: ۱۵۶-۶۲٫
- Chapman JR, O’Connell PJ, Nankivell BJ. Chronic renal allograft dysfunction. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3015-3026.
- Chelikani P, I. Fita, P. C. Loewen. Diversity of structures and properties among catalases.Cellular and Molecular Life Sciences CMLSJanuary 2004; 61: 192-208.
- Chen H, Lum A, Seifried A, Wilkens LR, Le Marchand L. Association of the NAD(P)H:Quinone oxidoreductase 609CT polymorphism with a decreased lung cancer risk. Cancer Res 1999; 59: 3045-3048.
- Chen H, Ming Yu, Ming Li, Ruie Zha, Qihan Zhu, Wenrui Zhou, Ming Lu, Yufeng Lu, Taishan Zheng, Jiamei Jiang, Weijing Zhao, Kunsan Xiang, Weiping Jia, Limei Liu. Polymorphic variations in manganese superoxide dismutase (MnSOD), glutathione peroxidase-1 (GPX1), and catalase (CAT) contribute to elevated plasma triglyceride levels in Chinese patients with type 2 diabetes or diabetic cardiovascular disease. Mo
lecular Cell Biochem 2011; 22: 610-14.
- Chen S, Wu K, Knox R. Structure-function studies of DT-diaphorase (NQO1) and NRH:quinone oxidoreductase (NQO2). Free Radic Biol Med 2000; 29: 276-284.
- Chistiakov DA, Zotova EV, Savost’anov KV, Bursa TR, Galeev IV, Strokov IA, Nosikov VV. The 262T>C promoter polymorphism of the catalase gene is associated with diabetic neuropathy in type 1 diabetic Russian patients. Diabetes Metab 2006; 32: 63-68.
- Choi JY, Neuhouser ML, Barnett M, Hudson M, Kristal AR, Thornquist M, King IB, Goodman GE, Ambrosone CB. Polymorphisms in oxidative stress–related genes are not associated with prostate cancer risk in heavy smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1115-1120.
- Colvin RB, Nickeleit V. Renal transplant pathology. Philadelphia Lippincott-Raven 2006 ;1347–۴۹۰٫
- Citores M, Baños I, Noblejas A, Rosado S, Castejon R, Cuervas-Mons V. Toll-like receptor 3 l412f polymorphism may protect against acute graft rejection in adult patients undergoing liver transplantation for hepatitis c-related cirrhosis. Transplantation Proceedings Trans Pro 2011; 43: 2224–۲۲۲۶٫
- Colvin RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis.J Am SocNephrol 2007;18:1046–۵۶٫
- Cornell LD, Smith RN, Colvin RB. Kidney transplantation: mechanisms of rejection and acceptance. Annu Rev Pathol 2008; 3:189-220.
- Crawfor DA, Fassett RG, Coombes JS, Kunde DA, Ahuja KDK, Robertson IK, Ball DP.Glutathione peroxidase, superoxide dismutase and catalase genotypes and activities and the progression of chronic kidney disease.Nephrol Dial Transplant ۲۰۱۱; ۲۶: ۲۳۰۶-۱۳٫
- Datta SK, Kumar V, Pathak R, Tripathi AK, Ahmed RS, Kalra OP, Banerjee BD.Association ofglutathione S-transferase M1 and T1 gene polymorphism with oxidative stress in diabetic andnondiabetic chronic kidney disease. Ren Fail ۲۰۱۰; ۳۲: ۱۱۸۹-۹۵٫
- Dhillon N, Walsh L, Krüger B, C. Ward S, H. Godbold J, Radwan M, Schiano T, T. Murphy B, Schröppe B. A single nucleotide polymorphism of Toll-like receptor 4 identifies the risk of developing graft failure after liver transplantation. Journal of Hepatology 2010; 53: 72-67.
فرم در حال بارگذاری ...
