وبلاگ

خونریزی غیر طبیعی رحمی شایعترین علامت همراه با فیبروئیدها است و اندیکاسیون اصلی درمان می باشد. این علامت بطور مشخص بصورت منوراژی خونریزی رحمی شدید یا درازمدت که با فواصل منظم اتفاق می افتد، (یا پلی منوره (خونریزی مکرر که هر ۲۱ روز یا کمتر اتفاق می افتدکه اغلب همراه با لخته می باشد ظهور می کند.اغلب خونریزی ما بین قاعدگی (یا مترومنوراژی (خونریزی قاعدگی که شدید بوده و دوره های آن نامنظم است نیزبروز می کندو باید به منظور افتراق آن از بیماریهای آندومتر مانند پولیپها، هایپر پلازی یا کارسینوم مورد بررسی بیشتر قرارگیرد. خونریزی غیر طبیعی رحمی ممکن است منجر به کم خونی فقر آهن شده و در فعالیتهای اجتماعی، کاری و جنسی اختلال ایجاد کند.محل ، اندازه و تعدادفیبروئیدها خطر خونریزی را مشخص می کند. فیبروئیدهای بزرگترو متعدد همانند فیبروئیدهای ساب موکوزال یا آنها که به درون حفره اندومتر پیشروی کرده باشند نسبت به سایر انواع خونریزی بیشتری ایجاد می کنند.مکانیسم دقیق ایجاد خونریزی غیر طبیعی دراثر فیبروئید هنوز ناشناخته است. اگر چه چند مکانیزم مطرح شده است، مانند این نظریه که فیبروئیدها الگوی انقباض رحمی را تغییر میدهند که به نوبه خود موجب جلوگیری از کنترل رحم بر روی میزان خونریزی در طول دوره قاعدگی می شود، یا این نظریه که فیبروئیدهای حجیم بر روی وریدهای دیواره رحم فشار وارد نموده و باعث اتساع آنها و افزایش خونریزی می شوند. شواهد نشان دهنده آن هستند که غیر نرمال بودن عروق خونی و فاکتورهای رشد و ایجاد کننده عروق ممکن است بیش از فاکتورهای مکانیکی در خونریزی وابسته به فیبروئید تاثیر داشته باشند(۳۹و۹۸و۱۱۸).
۱-۳-۱-۳ اثرات فشاری و درد
اثرات فشاری با افزایش اندازه فیبروئید افزایش می یابند.علائم فشاری شامل احساس سنگینی، درد مبهم یا احساس تورم در ناحیه لگن هستند.هنگامی که فیبروئید روی اعصابی که به ناحیه لگن و پاها می روند فشار وارد کند باعث ایجاد درد در پشت، پاها یا ناحیه سوپراپوبیک می شود. فیبروئید ها ممکن است اعضای مجاور را تحت فشار قرار دهند، علائم ادراری دراثر فیبروئیدهای قدامی، یبوست در اثر فیبروئیدهای خلفی و دیس پارونی بعلت اثر فشاری کلی فیبروئیدها می توانند بوجود آیند. بندرت ممکن است در اثر دژنراسیون فیبروئید یا چرخش فیبروئیدهای پدانکوله درد شدید ایجاد شود. دیسمنوره حاد می تواند هم دراثر فیبروئید به تنهایی و هم دراثر فیبروئید همراه با سایر وضعیتها مانند بیماریهای التهابی لگن، چسبندگی ها یا اندومتریوز بوجود آید(۶۷و۱۱۳).
۱-۳-۱-۴ فیبروئیدها وبارداری
ارتباط بین فیبروئیدها و ناباروری هنوز بحث برانگیزاست.پیشرفتهای ایجاد شده در درمان فیبروئیدو راه های باروری کمکی شانس بارداری در بیماران مبتلا به فیبروئید را بطور شگرفی افزایش داده است. هر چند جابجایی حفره اندومتر توسط فیبروئیدهای ساب موکوزال می تواند باعث افزایش ریسک ناباروری شود(۹۴و۹۹).نقش فیبروئیدهای اینترامورال یا ساب سروزال در ناباروری یا اثرمنفی بر روی نتیجه باروری هنوز مورد بحث است (۱۶).بنابراین در زوجهای نابارور قبل از تصمیم گیری در مورد فیبروئیدهای رحمی باید سایر عوامل ناباروری ارزیابی شوند.فیبروئیدها می توانند باعث مشکلات بارداری نظیر سقط خود بخود، زایمان زودرس، جفت سرراهی، نقص قرارگیری جنین (Malpresentation) و زایمان سخت شونداگر یک میوم در زیرجفت قرارگرفته باشد ریسک کنده شدن جفت بطور مشخص افزایش می یابد(۲۲و۱۱۳).

۱-۳-۱-۵ تشخیص فیبروئیدها
شک به وجود فیبروئیدها اغلب توسط لمس رحم بزرگ و دارای لبه های نامنظم که می تواند علامت دار باشد یا نباشد آغاز شده و توسط سونوگرافی لگن به اثبات می رسد(۴).اندازه رحم که در معاینه دو دستی ارزیابی می شود، حتی برای اکثریت زنان با BMI بزرگ تر از ۳۰، به خوبی با اندازه رحم و وزن آن در معاینه پاتولوژیک مرتبط است(۱۵).سونوگرافی یک روش رایج بسیار دقیق برای تشخیص فیبروئیدها بوده و طبق گزارشهای موجود کارآیی آن برای تشخیص وجود میومها در حد MRI می باشد(۳۳).
سونوگرافی همچنین تشخیص وجود نئوپلاسمهای احتمالی تخمدان و تعیین اندازه و موقعیت فیبروئیدها را ممکن می سازد. MRI قدرت تفکیک بهتری در مورد فیبروئیدهای مجزا داشته بنابراین بهتر موقعیت فیبروئید ها را مشخص می کند.گرچه برای اکثراندیکاسیونهای کلینیکی، هزینه MRI بسختی قابل توجیه است.بنابراین سونوگرافی ترانس واژینال علیرغم حساسیت و ویژگی پایین به دلیل هزینه پایین و غیر تهاجمی بودن، اولین روش تصویربرداری مورد بر خلاف باور شایع مبنی بر اینکه رشد سریع فیبروئید دلالت بر تغییرات بدخیمی به سمت لیومیوسارکوم دارد، ثابت شده که این موضوع صحت ندارد سن یا سابقه رادیاسیون قبلی با ریسک بالاتری برای ایجاد لیومیوسارکوم همراه است هم بیوپسی اندومتر ویا فیبروئید و هم MRI گاهی ممکن است در افتراق فیبروئیدها از لیومیوسارکوم کمک کننده باشند ولی این روشها دارای محدودیت خاص خود هستند(۴۴و۵۲).
۱-۳-۲ ویژگی های میکروسکوپیک
از نقطه نظر میکروسکوپیک، فیبروئیدها مانند میومتر مجاور خود، دارای سلول های دوکی شکل عضله صاف هستند که در فاسیکول ها قرار گرفته اند.سلول ها حاوی مقدارزیادی سیتوپلاسم ائوزینوفیل و هسته های دراز با شکل و اندازه و رنگ یکسان هستند.این سلول ها هیچ میتوز، آتیپی یا نکروز مشخصی نشان نمی دهند اما توسط مقادیر فزاینده ای ماتریکس خارج سلولی احاطه شده اند.بخش اعظم این ماتریکس خارج سلولی از جنس کلاژن نوع Іو ІІІ است که فیبروئیدها را از میومتر طبیعی اطراف متمایز می کند(۱۱۸).تبدیل یک فیبروئید به یک لیومیوسارکوم بسیار نادر بوده واحتمال آن در صورت وقوع کمتر از ۱٪ است(۱۱و۲۰و۹۰).هر چند نادر است ولی ایجاد لیومیوسارکوم از نظر کلینیکی مهم است، چرا که بدون تشخیص بافتی، لیومیوسارکوم ها و فیبروئیدها غیرقابل افتراق هستند.برخلاف فیبروئیدها، لیومیوسارکوم ها پر سلول بوده و الگوی فاسیکولار کمتری دارند وحاوی سلول های عضلات صاف آتیپیک همراه با هسته های بزرگ می باشند و هایپر کروماسی (افزایش رنگ)، پلی مورفیسم، افزایش فعالیت میتوزی و نکروز انعقادی ازخود نشان می دهند.شاخص میتوزی به عنوان تعداد میتوز به ازای ۱۰ میدان پر قدرت تعریف می شود و برای افتراق یک فیبروئید خوش خیم از لیومیوسارکوم مورد استفاده قرار می گیرد.یک شاخص ۱۰ یا بالاتر از نظر بسیاری از متخصصین برای لیومیوسارکوم جنبه تشخیصی محسوب می شود ولی سایرین با بیان شمارش میتوزی موافق نیستند(۵۵). مطالعات اخیر بر تعیین احتمال بدخیمی فیبروئیدها براساس کاریوتیپ و بیان ژن تکیه دارند.شناخت انواع فیبروئیدهای خوش خیم مهم است، هر دو نوع لیومیوماهای سلولار و سیمپلاستیک یک یا چند مشخصه بدخیمی که قبلاً اشاره شد رادارند که پیش بینی بدخیمی بالقوه ی یک فیبروئید را مشکل می کنند، بعلاوه، هم لیومیوماتوز داخل وریدی و هم لیومیوماتوز صفاقی منتشر الگوی رشد غیر عادی دارند هر چند این انواع خصوصیات بافت شناسی، پاسخ به هورمون و مشخصه های سیتوژنیک مشابه با فیبروئیدهای خوش خیم دارند موجب متاستاز داخل صفاقی و ریوی می شوند(۹۷).برخی تغییرات دژنراتیو خو ش خیم می توانند در فیبروئیدها اتفاق بیفتند .دژنراسیون ^[۱]هیالین شایعترین نوع بوده ونباید با نکروز انعقادی سلولهای تومورال که در لیومیوسارکوم مشاهده می شود اشتباه شود(۲۱).
۱-۴ فاکتورهای موثر در ایجاد فیبروئیدهای رحمی شامل
فاکتورهای کاهش دهنده ریسک

• • بیش از ۵ بارداری

• • پس از یائسگی

• • مصرف قرص های خوراکی جلوگیری از بارداری

• • کشیدن سیگار

• • استفاده از دموکسی پروژسترون استات

فاکتورهای افزایش دهنده ریسک

• • قاعدگی زودرس

• • نژاد سیاه

• • سابقه خانودگی مثبت

• • چاقی

۱-۴-۱مطالعات سیتوژنتیکی
لیومیوم شایع ترین توده ی نئوپلاسمی در دستگاه تولید مثلی خانم هاست. از اولین گزارش اختلال کروموزومی در لیومیوم رحمی در ۲۰ سال گذشته، نزدیک به تعداد ۴۵۰ تومور با کاریوتایپ غیر نرمال کشف شد(۵۰).فیبروم ها منوکلونال هستندو در حدود ۴۰%، آن ها اختلالات کروموزومی دارند که شامل ترانسلوکاسیون بین کروموزم ۱۲و۱۴، حذف درکروموزوم ۷ و تریوزومی ۱۲ (۴۸و۵۰و۶۴و۷۸) و تغییراتی در کروموزوم x(50و۷۸) و نوترتیبی هایی درکروموزوم ۱و۳ و ۱۳ است (۷۸). بیش از ۱۰۰ ژن یافت شده اند که در سلول های فیبروئید تنظیم افزایشی یا کاهشی داشته اند.بسیاری از این ژن ها به نظر می رسد رشد سلولی، تمایز، تکثیر و میتوژنز را تنظیم می کنند (۶۱).
. این تنوع بازآرایی های کروموزمی محدود به جابجایی، حذف و تریزومی نمی شوند، بلکه مکانیسم های مولکولار ژنتیکی متفاوتی برای تشکیل و رشد میوم پیشگویی می شود.مطالعات اندکی وجود دارد که نشان می دهد بین انحرافات سیتوژنتیکی و موقعیت میوم ارتباط مثبتی وجود دارد به عنوان مثال، میوم های اینترامورال (۳۵ ٪)و ساب سروزول (۲۹٪)دارای کاریوتیپ غیر نرمال هستنددرحالیکه درنوع ساب موکوز(۱۲٪)می باشد(۱۳).همچنین یک وابستگی بین ناهنجاری های کروموزومی و اندازه متوسط تومور وجود داردکه القاء کننده نظریه ای است مبنی بر اینکه ناهنجاری کروموزومی همراه با هر فیبروئید موجب افزایش رشد فیبروئید می شوند و بر عکس(۱۰۱)مطالعات دیگر بین کاریوتایپ و اندازه میوم ارتباط نشان داده اند به این ترتیب که تومورهای بزرگتر جابجایی t(12 : 14) را دارا می باشند.در مقایسه، تومورهای با حذف در کروموزوم ۷ کوچکتر دیده شدند و آنها با کاریوتایپ های موزائیک^[۲] از نظر اندازه متوسط بودند( ترکیبی از سلول ها با یا بدون ناهنجاری)(۴۳و۵۰و۱۰۱).
شکل۱ـ۳ : (۲۴-۲۳ q: 15-14q)(14:12) t که شایع ترین نوترکیبی کروموزومی در میوم رحمی است(۵۰)
۷ del(7)(q21q31)
شکل۱ـ۴ : حذف بازوی بلند کروموزوم شماره ۷ به طور خاص (۷) (q21 و q2..312) که در لیومیوم رحمی شایع است(۵۰)
فیبروئید های متعدد درون یک رحم تغییرات کروموزومی متفاوتی را در خود دارند(۶۴).که بر دخالت داشتن ژن های متعدد دلالت داشته و طبیعت کلونال پیدایش فیبروئیدها را تائیدمی کنند.این حقایق ممکن است توضیحی باشند بر تفاوت های فاحش دراندازه، رشدوپاسخ به درمان هورمونی که در فیبروئید های یک بیمار مشاهده می شوند.بسیاری از ژن های مطرح در الگوی ژنتیکی فیبروئید در گروه های کاریوتیپی که قبلا عنوان شد قرار دارند.اختلال ناشی از بازآرایی کروموزومی در ژن های HMGA2 و HMGA1 در ایجاد میوم رحمی دخیل هستند.این ژن ها بطور طبیعی پروتئین هایی را که بوسیله نسخه برداری DNA در کنترل رشد سلولی دخالت حیاتی دارندکد می کنند. HMGA2 ( با نام قبلی HMGI-C) روی کروموزوم ۱۲ قرار دارد، با وجود آنکه بیشتر موتاسیون ها داخل ژنی نیستند اما به جای آن در ناحیه ۵ این ژن الگو برداری می شود(۱۱). HMGA1( با نام قبلی HMGI-Y ) یک پروتئین وابسته به HMG راکد می کنند که ژن آن روی کروموزوم ۶p قرار دارد(۵۶و۱۲۳).
یک ژن دیگر RAD51L1 ( که با نام hREC2 نیز خوانده می شود ) است که روی کروموزوم ۱۴q23-24 قرار دارد و یک آنزیم را که شکست های زنجیره DNA را ترمیم می کند کد کرده و همچنین در ایجاد میوم رحمی دخالت دارد(۹۸و۱۱۱و۱۱۹).
۱-۴-۲ قاعدگی
خطر تشکیل فیبروم های رحمی کمی با قاعدگی زودرس افزایش می یابد اگر چه خطر آن از لحاظ آماری زیاد مهم نیست(۲۵و۷۲و۶۱و۸۷و۱۰۸).
اخیراً گزارشی از ارتباط بین خطر تشکیل فیبروم و سن قاعدگی منتشر شد که مقایسه ای بود بین زمانی که سن قاعدگی آن ها ۱۲ سال بود و زنانی که سن قاعدگی آن ها ۱۰ سال و یا کمتر بود که خطر تشکیل میوم ۲۴/۱ برابر افزایش داشت در صورتی که زنانی که در زمان قاعدگی ۱۶ سال و یا بالاتر از ۱۶ سال بودند خطر کمتری حدود ۶۸% داشتند(۲۴و۲۵و۷۱و۷۲). قاعدگی زودرس باعث افزایش تعداد تقسیم های سلولی در لایه ی میومتریوم در طی سال های باروری می شود و این سبب افزایش جهش در ژن های کنترل کننده ی تکثیر میومتر می شود(۲۴و۲۵و۷۱و۷۲و۱۲۴).
۱-۴-۳ سن
بروز فیبروم با سن افزایش می یابد . احتمالا تشخیص میوم در چهلمین سال زندگی زنان صورت می گیرد ، اگرچه علت این افزایش شکل گیری یا افزایش رشد میوم ناشی از تغییرات هورمونی مربوط به این دوره می باشد یا نه هنوز مشخص نیست .از طرفی زنان آمریکایی آفریقایی تبار در سن پایین تری نسبت به سفید پوستان به فیبروم مبتلا می شوند(۹۱).
۱ـ۴ـ۴فاکتورهای هورمونی آندروژن
تماس بیشتر با هورمون های آندروژن ، مثل منارک زودرس(جوان تر از ۱۰ سالگی ) سبب افزایش و منارک دیررس سبب کاهش احتمال داشتن فیبروم می شود.فیبروم های کوچکتر ، با تعداد کمتر و سلول های کوچکتر در نمونه های هیسترکتومی زنان پس از یائسگی دیده می شود که سطح استروژن آندوژن پایینی دارند(۹۱).
۱-۴-۵سابقه خانوادگی
بستگان درجه اول زنان مبتلا به فیبروم رحمی ۵/۲ برابر خطر بیشتری برای ابتلا به میوم دارند . دوقلوهای مونوزیگوت برای درمان فیبروم بیشتر از دوقلوهای هتروزیگوت بستری می شوند، اما این علائم ممکن است ناشی از تورش گزارش باشد(۹۱).
۱-۴-۶ نژاد
آمریکایی های آفریقایی تبار ۹/۲ برابر بیشتر از سفیدپوستان در معرض خطر ابتلا به فیبروم هستند، که غیر وابسته به دیگر عوامل خطر شناخته شده است(۷۱). زنان آمریکایی آفریقایی تبار فیبروم هایی دارند که در سن پایین تر و با تعداد بیشتر ، بزرگتر و علامت دارتر هستند(۵۸). مشخص نیست که آیا این اختلاف منشاء ژنتیک دارند یا ناشی از اختلالات شناخته شده در سطح استروژن در گردش خون ، متابولیسم استروژن ،تغدیه یا عوامل محیطی هستند(۹۱).