وبلاگ

هر دوی این ترکیبات از نظر شیمیایی ناپایدارند و سریعاً تجزیه می‌شوند.(۱۴)
آنزیم سیکلواکسیژناز دو مرحله ابتدایی بیوسنتز پروستانوئیدها از آراشیدونیک اسید را کاتالیز می کند. در مرحله‌ی اول (واکنش سیکلواکسیژناز) ،آراشیدونات از طریق دوباره اکسید شدن به PGG₂ تبدیل می‌شود. سپس در مرحله‌ی دوم PGG₂ در حین واکنش پراکسیداز به PGH₂ احیا می‌شود.(شکل ۲-۳)
arachidonicphospholipasesMembrane-bound phospholipid
acid
cox-1 EGF
cox-2 IL-1β
serum phorbol esters
PGG₂
Thromboxanes
PGH₂ prostaglandins
Prostacyclins
شکل۲-۳. دو مرحله‌ی ابتدایی بیوسنتز پروستانوئیدها
در مرحله‌ی بعد PGH₂ که یک ترکیب ناپایدار است، توسط آنزیم‌های سنتاز و ایزومراز به پروستانوئیدها (شامل پروستاگلاندین‌ها، ترومبوکسان‌ها و پروستاسیکلین) تبدیل می‌شود.(۳۳)
شکل ۲-۴. مسیر سیکلواکسیژناز
مسیر سیکلواکسیژناز دارای اهمیت ویژه‌ای می‌باشد زیرا در این مرحله است که داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) اثرات درمانی خود را اعمال می‌کنند.(۱۰) از آنجایی که PGG₂ و PGH₂ نیز خود توانایی ایجاد پاسخ‌های درد و تولید انقباض عروقی را دارند،در ضمن PGG₂ قدرت ایجاد پاسخ التهابی را نیز دارد، بنابراین مهار مسیر سیکلواکسیژناز اثر بسزایی در کاهش التهاب دارد.

۲-۱-۵-۱. پروستاگلاندین‌ها
۲-۱-۵-۱-۱. تاریخچه
در سال ۱۹۳۱، دو دانشمند گزارش دادند که مایع سمینال انسان حاوی ترکیبات قوی منقبض کننده و شل کننده عضله صاف رحم می‌باشد. در ابتدا تصور می‌شد که این اثر توسط یک ماده‌ی وازواکتیو که در غده‌ی پروستات سنتز می‌شود، القاء می‌گردد. این ماده بعدها (۱۹۳۶) پروستاگلاندین نامیده شد. با وجود این که امروزه مشخص گردیده است که پروستاگلاندین‌ها توسط اکثر سلول‌ها در بدن تولید می‌گردند و پروستات منبع اصلی تولید آنها نمی‌باشد، این نام باقی مانده است.(۳۴)
۲-۱-۵-۱-۲. ساختمان
پروستاگلاندین‌ها مشتقات بیست کربنه‌ی سیکلوپنتانو اسید چرب می‌باشند که در بافت‌های پستانداران از اسیدهای چرب غیر اشباع تولید می‌شوند. آنها متعلق به دسته‌ای از ایکوزانوئیدها و عضوی از گروه اوتاکوئیدهای مشتق شده از فسفولیپیدهای غشایی می‌باشند. ساختار عمومی آنها
به صورت زیر می‌باشد
شکل ۲-۵. ساختار عمومی پروستاگلاندین‌ها
۲-۱-۵-۲. اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها
پروستاگلاندین‌ها ترکیبات واسطه‌ای موضعی هستند که در محل واکنش سنتز شده و از نظر شیمیایی و متابولیکی ناپایدارند.(۳۵) پروستانوئیدها محصول نهایی متابولیسم اسید چرب هستند که در مسیر COX تولید می‌شوند.(۳۶) پروستانوئیدها اثرات اتوکرین و پاراکرین متفاوتی دارند و به صورت هورمون‌های موضعی عمل می‌کنند. زمانی که یک پروستانوئید ساخته می‌شود، از سلول خارج شده و با گیرنده خود (از نوع گیرنده‌های متصل به پروتئین G) که هم روی سلول تولید کننده و هم روی سلول‌های مجاور وجود دارند، واکنش می‌دهند.(۳۷) تا کنون حداقل ۹ نوع گیرنده‌ی پروستانوئید شناخته شده است.
اگر چه توزیع بافتی پروستانوئیدها بستگی به ماهیت آنزیمی سلول‌ها دارد؛ پروستانوئیدها در طیف وسیعی از واکنش‌های فیزیولوژیک و پاتولوژیک شرکت دارند.(۳۸) پروستانوئیدها از مدت‌ها پیش به عنوان مدیاتورهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی مهم شناخته شده‌اند که در بسیاری از زمینه‌های درمانی شامل التهاب، درد، تب، سرطان، گلوکوم، اختلال عملکرد جنسی مردان، پوکی استخوان، بیماری‌های قلبی و عروقی، آسم و واکنش‌های فیزیولوژیک نظیر زایمان دخیل می‌باشند.(۳۸ و ۳۹)
ایزوفرم ساختاری COX-1 در اکثر سلول‌ها و بافت‌ها وجود دارد و مسئول تشکیل پروستاگلاندین‌ها با اثرات فیزیولوژیکی می‌باشد. پلاکت‌ها تنها حاوی COX-1 می‌باشند که موجب فراهم شدن PGH₂ و در نهایت تشکیل ترومبوکسان A₂ هنگام تجمع پلاکتی می‌گردد.(۳۳)از طرفی دیگر ایزوزیم القایی COX-2 در حالت نرمال تنها در تعداد کمی از بافتها نظیر ماکولادنسای کلیه و مغز یافت می‌شود.COX-2 مسئول تشکیل پروستاگلاندین‌ها در هنگام التهاب می‌باشد. در ضمن COX-2 در رگ زایی و رشدو پیشرفت تو مورها نقش دارد.(۴۰)اثرات پروستاگلاندین‌ها در سیستم قلبی- عروقی، PGI₂، PGE₂ و PGD₂ از گشاد کننده‌های قوی عروقی هستند. در حالیکه TXA₂ منقبض کننده پرقدرت عروق می‌باشد و با قدرت زیادی باعث تجمع پلاکتی می‌شود ولی PGI₂ به طور مؤثر از تجمع پلاکتی ممانعت به عمل می‌آورد. و به طور کل به نظر می‌رسد که پروستاگلاندین‌های حاصل از COX-1 و COX-2 نقش مهمی در تنظیم هموستاز عروقی دارند.
در دستگاه تنفس، PGI₂ و PGE₂ گشاد کننده برونش هستند. در حالیکه TXA₂ و PGF_2α باعث انقباض برونش می‌شوند.
Cox-1 به طور متناوب در لوله‌ی گوارش بیان می‌شود.(۴۱)در دستگاه گوارش، PGE₂ و PGI₂ اثر محافظتی روی موکوس معده دارند واین اثر را با کاهش ترشح اسید، افزایش جریان خون موکوس و تحریک ترشح بی‌کربنات توسط سلو‌‌های مخاطی انجام می‌دهند.اغلب پروستاگلاندین‌ها و ترومبوکسان‌ها باعث فعال شدن عضله صاف معده و روده می‌شوند. عضله‌ی طولی توسط PGE₂وPGF_2α و عضله‌ی حلقوی توسط PGF_2α و PGI₂منقبض و توسط PGF₂ شل می‌شود.(۱۰)
در کلیه‌ها، پروستاگلاندین‌ها میزان گشادی و تنگی عروقی و جریان خون کلیه را تنظیم می‌کنند.(۴۲)در انسان COX-1 در مجاری و قوس هنله حضور دارد اما در شرایط نرمال مقادیر کمی ازCOX-2 در ماکولادنسا و سلول‌های اپیتلیال بالا رونده هنله حضور دارد.(۴۳) PGE₂ و PGI₂ بر خلاف TXA₂ جریان خون کلیوی و در نتیجه فیلتراسیون گلومرولی را افزایش می‌دهند و سبب دیورز می‌شوند.
در عضلات صاف رحم، PGE₂ و PGF_2α باعث انقباض و PGI₂ باعث شل شدن آنها می‌شوند.(۴۰)این ترکیبات در بقای بارداری و همچنین القای درد نقش مهمی ایفا می‌نمایند.(۴۴ و ۴۵)در سیستم اعصاب مرکزی PGE₂ دمای بدن را بخصوص وقتی در داخل بطن‌های مغزی ایجاد شود، افزایش می‌دهد. عوامل تب‌زا، اینترلوکین ۱ را آزاد می‌کنند که باعث افزایش سنتز و آزاد شدن PGE₂ می‌شود. PGE₂ زمانی که به داخل بطن‌های مغز انفوزیون شود، در بعضی گونه‌هااز جمله پریمات‌ها باعث خواب طبیعی نیز می‌شود. علاوه بر این PGE از آزاد شدن نوراپی‌نفرین از پایانه‌های عصبی سمپاتیک پس عقده‌ای ممانعت به عمل می‌آورد. (۱۰)
۲-۱-۵-۲-۱. نقش پروستانوئیدها در فرایند درد و التهاب
PGI₂ و PGE₂ با کاهش آستانه درد باعث تحریک‌پذیری پایانه‌های عصبی درد در پاسخ به محرک‌های شیمیایی و مکانیکی می‌شوند. همچنین این پروستاگلاندین‌ها اثرات دردزای برادی‌کاینین، هیستامین و دیگر اوتاکوئیدها را تشدید می‌کنند. فرایند التهاب به وسیله مدیاتورهای التهابی چون هیستامین و برادی کینین آغاز می‌شود. که این ترکیبات منجر به افزایش نفوذپذیری عروق و ایجاد ورم می‌شوند.
پروستاگلاندین‌ها از عوامل مهم در فرایند التهاب می باشند، اگر چه به نظر نمی‌رسد که این ترکیبات اثر مستقیمی بر نفوذپذیری عروقی داشته باشند ولی PGI₂ و PGE₂ به طور مشخص باعث افزایش تشکیل ادم و انفیلتراسیون لکوسیت‌ها می‌شوند که این عمل را از طریق افزایش جریان خون منطقه‌ی آسیب‌دیده انجام می‌دهنددر طول پروسه‌ی التهاب فعالیت mRNA و پروتئین COX-1 تغییری نمی‌کند.اما افزایش چشمگیری در سطح COX-2 اتفاق می‌افتد که منجر به افزایش تولید پروستاگلاندین‌های پیش التهابی می‌شود. PGE₂ باعث افزایش تعویض کلاس (switching) ایمونوگلوبولین‌ها به IgE می‌شود و PGD₂ یک عامل کموتاکسی برای نوتروفیلها می‌باشد. (۴۶)PGG₂ و PGH₂ نیز توانایی ایجاد پاسخ‌های درد و ایجاد انقباض عروقی را دارند. PGG₂ همچنین می‌تواند پاسخ التهابی را ایجاد نماید.(۱۴)
۲-۱-۵-۳. آنزیم سیکلواکسیژناز وایزوفرمهای آن
آنزیم سیکلواکسیژناز اولین بار در سال ۱۹۷۶ کلون گردید.(۱۴) تحقیق بر روی نسل اخیر NSAIDها در سال ۱۹۹۱ منجر به کشف غیر منتظره‌ی ایزوزیم دیگر آنزیم سیکلواکسیژناز گردید. دو گروه از محققین که یک گروه بر ژن‌های فیبروبلاست تغییر شکل یافته‌ی مرغ(simmons و همکاران،۱۹۸۹) و گروه دیگر بر ژن‌های القا شده توسط فوربول استرها در فیبروبلاست موش (kujubu و همکاران، ۱۹۹۱) مطالعه می‌کردند، به طور مستقل از یکدیگر ژن سیکلواکسیژناز دوم را کشف کردند که ایزوزیم تولیدکننده‌ی پروستاگلاندین‌های مسئول پروسه‌های التهابی می‌باشد.(۴۷) بنابراین فعالیت آنزیمی سیکلواکسیژناز تا سال ۱۹۹۰ که مدرکی در مورد دو ایزوزیم آن، COX-1 وCOX-2 پیشنهاد نگردیده بود، شناخته نشده بود. با توجه به عملکرد پروستاگلاندین‌های حاصل از COX-1 می‌توان گفت که این آنزیم constitutive بوده و دارای نقش محافظت سلولی و به عبارتی اعمال “House keeping” می‌باشد و به طور مداوم بیان می‌گردد. در مقابل، COX-2 آنزیم Inducible ومحصول ژن پاسخ فوری است که در شرایط التهابی و در سلول‌های التهابی و ایمنی تولید می‌گردد. بیان آن توسط سایتوکاین‌ها، فاکتورهای رشد، پروموتورهای تومور و لیپوپلی ساکارید(اندوتوکسین) تحریک می‌گردد و نقش مهمی در بیوسنتز پروستاگلاندین‌هایی دارد که واکنش‌های التهابی را میانجی می‌کنند.(۱۰)اخیراً ایزوفرم سوم آنزیم سیکلواکسیژناز، COX-3 کشف شده است. COX-3 انسانی به فراوانی در کورتکس مغز و قلب یافت می‌شود. داروهای ضد درد و ضد تب مثل استامینوفن از طریق مکانیسم مرکزی مهار COX-3 عمل می‌نمایند. (۴۸)
۲-۱-۵-۳-۱. ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلواکسیژناز
همانطور که گفته شد COX-1 و COX-2 ایزوآنزیم‌های سیکلواکسیژناز هستند. از آنجایی که ایزوآنزیم‌ها از لحاظ ژنتیکی پروتئین‌های غیر وابسته به یکدیگر هستند و ژن این دو پروتئین بر روی کروموزوم‌های متفاوتی قرار گرفته خصوصیات متفاوتی را دارا می‌باشند. ژن مربوط به ایزوآنزیم COX-1 بر روی کروموزوم شماره‌ی ۹ قرار گرفته است، در مقابل COX-2 توسط ژنی در کروموزوم شماره‌ی ۱ کد می‌شود.(۴۹ و ۵۰)این دو ژن از نظر اندازه نیز متفاوت هستند به گونه‌ای که ژن مربوط به COX-2 کوچکتر از ژن مربوط به COX-1 می‌باشد.
ژن COX-1 انسانی به طول kb22 شامل ۱۱ اگزون و ۱۰ اینترون است و به mRNAهای kb2.8 ترجمه می‌شود.(۵۱ و ۵۲)ژن COX-2 انسانی به طول kb8.3 بوده و دارای ۱۰ اگزون و ۹ اینترون است و به mRNAهای kb4.6 و kb2.8 ترجمه می‌گردد.(۵۱ و ۵۲)این اندازه‌ی کوچک ژنی، ویژگی ژن‌هایی است که به ژن‌های early immediate معروف هستند. ژن COX-1 در مرحله‌ی اول به یک پروتئین با ۵۹۹ اسید آمینه ترجمه می‌شود. این پروتئین اولیه یک توالی سیگنال ۲۳ اسید آمینه‌ای دارد. که در مراحل بعدی برداشته می‌شود. در این مراحل همچنین تعدادی اولیگوساکارید با درصد بالای مانوز به آن اضافه می‌شود که نقش آنها در ایجاد ساختمان ۳ بعدی مناسب در آنزیم به اثبات رسیده است. (۷ و ۵۳) ژن COX-2 در مرحله‌ی اول به یک پروتئین با ۶۰۴ اسید آمینه ترجمه می‌شود. (۱۴) پروتئین اولیه‌ی COX-2 نیز دارای توالی سیگنال غشایی است که در مراحل بعدی برداشته می‌شود. و همچنین دارای اولیگوساکارید با مقادیر بالای مانوز است. فقدان اگزون ۲ در ژن COX-2 موجب حذف ۱۴ اسید آمینه در پروتئین ترجمه شده در نزدیک N- ترمینال می‌گردد. این کمبود در تعداد اسید آمینه در COX-2، با اضافه شدن ۱۸ اسید آمینه‌ی دیگر در c- ترمینال جبران می‌شود.(۷ و ۵۳) بنابراین شماره‌ی اسید آمینه‌های COX-2 تا نقطه‌ای که در نزدیکی c-ترمینال ۱۸ اسید آمینه اضافه شده است، ۱۴ عدد از اسید آمینه‌های مربوطه در COX-1 کمتر می‌باشد. به عنوان مثال آمینو اسید سرین استیله شده توسط آسپرین در COX-1، SER⁵³⁰ می‌باشد. در حالی که سرین استیله شده در COX-2،SER⁵¹⁶ است. در صورتی که آمینو اسیدهایی که به نظر می‌رسد مسئول فراهم آوردن نقش کاتالیتیکی می‌باشند، یکسان هستند.(۱۴)به طور معمول، در منابع به هنگام نام بردن از اجزای اسید آمینه‌ای این دو پروتئین، شماره‌ی اسید آمینه در ترجمه‌ی اولیه‌ی COX-1 به کار برده می‌شود.(۵۳) این ایزوآنزیم‌ها بعد از جدا شدن پپتید سیگنال و کلیکوزیله شدن، تولید پروتئین‌هایی با وزن مولکولی ۶۷ کیلو دالتون(COX-1)و ۷۲ کیلو دالتون(COX-2)را می‌نمایند. ودر سمت لومینال رتیکولوم اندوپلاسمیک متصل می‌گردند. با وجودی که شباهت این دو ساختمان در توالی ۶۰%است، ساختمان کلی در این دو ایزو فرم تا حد زیادی حفظ شده است و اعمال این دو جدا از یکدیگر می‌باشند.(۵۴)
۲-۱-۵-۳-۲. ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز
اولین بار در سال ۱۹۹۴، ساختمان سه بعدی آنزیم COX-1 گوسفندی توسط Garavito و همکارانش گزارش گردید.(۵۴)این آنزیم جزو پروتئین‌های غشایی می‌باشد که کریستالیزه و تعیین ساختمان گردیده است. مشخص گردید که این آنزیم پروتئینی بیضوی(ellipsoid) با ابعاد Ǻ ۵۵ * ۶۵ * ۹۹ می‌باشد. تقریبا ۴۰% پروتئین دارای ساختمان دوم α هلیکس و مقدار کمی نیز sheet-β می‌باشد و دارای ۵ پیوند دی سولفیدی است. این پروتئین یک هومودیمر بوده و دو زیر واحد آن نسبت به هم تقارن دارند.(۵۳)هر مونومر آن از سه واحد مستقل تشکیل یافته است: (شکل ۲-۶)
شکل ۲-۶. ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز
۱- ناحیه‌ی شبه فاکتور رشد اپیدرمال (EGF) domain Factor like Growth Epidermalدر انتهای آمینی پروتئین.(aa72-34)
۲- ناحیه متصل شونده به غشا (domainbinding Membrane)
۳- ناحیه‌ی کاتالیتیک(catalytic domain)در انتهای کربوکسی پروتئین.(aa586-117)این ناحیه از آنزیم، شامل جایگاه‌های ۳۳ و همچنین محل اتصال به هم(heme)می‌شود.
عملکرد آنزیم شبه فاکتور رشد اپیدرمال هنوز کاملاً روشن نشده است. در سایر پروتئین‌ها این ناحیه در ارتباط پروتئین- پروتئین نقش دارد. احتمال داده می‌شود این قسمت در انتقال سوبسترای آنزیم‌های متابولیزه کننده‌ی PGH₂ نقش داشته باشد. این ناحیه نزدیک به محل جدایی دو جز دیمر است.
ناحیه‌ی متصل شونده به غشا در هر زیر واحد دارای چهار α هلیکس A-D می‌باشد.اینαهلیکس‌ها نسبت به هم به صورت ارتوگونال قرار گرفته‌اند. هر هلیکس دارای تعدادی جز هیدروفوب در سمت غشا است که در اتصال پروتئین به بخش هیدروفوب یکی از لایه‌های ساختمان دو لایه‌ای غشا نقش دارد. در سمت دیگر هلیکس، دارای اجزای قطبی می‌باشد که در اتصال به قسمت سر فسفولیپیدها نقش دارند.(۵۳) بنابراین، این هلیکس‌های آمفی پاتیک پایه مولکول و همچنین دهانه جایگاه فعال سیکلو اکسیژناز را تشکیل می‌دهند.(۴۷) هلیکس D آن از غشا به طرف ناحیه کاتالیتیک که بخش اصلی آنزیم است و حاوی جایگاه‌های فعال سیکلواکسیژنازی و پراکسیدازی است، گسترش پیدا می‌کند. (۵۳)
ناحیه‌ی کاتالیتیک دارای دو لوب است. ویژگی مشخص این ناحیه وجود تعداد زیادی دسته‌ه ای α هلیکس است که محل اتصالی برای هم(heme)ایجاد کرده و جایگاه فعال پراکسیدازی را تشکیل می‌دهند. در این ناحیه دو هلیکس بزرگ ۵ و ۶ مثل بازوهای یک پنس هلیکس ۲ را در میان می‌گیرند. هلیکس ۲ در ناحیه‌ی دیستال و هلیکس ۸ در ناحیه‌ی پروکسیمال هم(heme) قرار گرفته‌اند.(۵۳)هلیکس‌های دیگری نیز (۶ و ۸ و ۱۷) نیز اجزای جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی و پراکسیدازی بسیار به هم نزدیک است ولی از نظر فضایی کاملاً از هم متمایز بوده و می‌توانند با روش‌های متنوع و مستقل از هم غیر فعال شوند. لازم به ذکر است که تمامی NSAIDها به جایگاه سیکلواکسیژنازی آنزیم متصل می‌شوند و اثری بر فعالیت پراکسیدازی COX-1 و COX-2 ندارند.(۵۳)
۲-۱-۵-۳-۳. جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی
جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی آنزیم در انتهای فوقانی کانالی عمیق قرار گرفته که از ناحیه متصل شونده به غشا به سمت ناحیه کاتالیتیک گسترش پیدا کرده است.(شکل ۲-۷)
شکل ۲-۷. طرح شماتیک جایگاه‌های فعال COX-1 و COX-2
قسمت ورودی این کانال را چهار هلیکس آمفی پاتیک از ناحیه‌ی متصل شونده به غشا تشکیل می‌دهند. قسمت اولیه‌ی کانال، حجم بزرگی است که اصطلاحاً “lobby” گفته می‌شود. دیواره‌های آن را زنجیره جانبی هلیکس‌های A-D می‌پوشانند. کانال در قسمت بالای lobby باریکتر شده و توسط یک بخش سد مانندی که شامل یک شبکه از اتصالات هیدروژنی مابین اسید آمینه‌های Arg¹²⁰،Tyr³⁵⁵،Glu⁵²⁴ می‌باشد، بسته شده است.(Arg¹²⁰ جزئی از هلیکس D ناحیه‌ی متصل شونده به غشا است و Tyr³⁵⁵ و Glu⁵²⁴ جزیی از هلیکس‌های ناحیه کاتالیتیک می‌باشد). بخش اصلی جایگاه فعال در بالای این شبکه اتصالات هیدروژنی قرار گرفته و این بدان معنی است که لازم است این سد باز و بسته شود تا امکان ورود و خروج سوبسترا و مهار کننده به داخل و خارج جایگاه فعال فراهم گردد.
در ساختمان سیکلواکسیژناز،این بخش تحرک قابل توجهی دارد. مطالعات نشان داده که حرکت در هلیکس Dپیوندهای هیدروژنی بین اجزایی که ایجاد سد نموده‌اند را ناپایدار کرده است و باز و بسته شدن را تسهیل می کند.Arg¹²⁰ و Glu⁵²⁴ تنها اجزای باردار در جایگاه فعال آنزیم بوده و در اتصال سوبسترا و مهار کنندگان حاوی گروه اسید کربوکسیلیک نقش مهمی ایفا می‌کنند. مطالعات بر روی کمپلکس دارو- آنزیم نشان داده که با وارد شدن مهار کننده به این قسمت، Arg¹²⁰ در هلیکس D حرکت کرده و از Glu⁵²⁴ دور می‌شود. Glu⁵²⁴نیز به سمت پاکت جانبی حرکت می‌کند و با Arg⁵¹³ پیوند هیدروژنی تشکیل می‌دهد و این تغییرات همگی به طور کلی منجر به از بین رفتن شبکه اتصالات هیدروژنی می‌گردند. این تغییرات به عنوان مدل دینامیکی که موجب باز و بسته شدن سد ما بین جایگاه فعال و lobby می‌گردد تعریف شده است. (۵۳)
۲-۱-۵-۳-۴. مقایسه جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی COX-1 و COX-2