وبلاگ

ضایعات ادنتوژنیک شامل کیست های ادنتوژنیک و آملوبلاستوما ایجاد شود(۱).
SCC دهان ممکن است به اشکال مختلفی دیده شود(۱):
اگزوفیتیک (توده ای، قارچی شکل، پاپیلری، گل کلمی)
اندوفیتیک (مهاجم، فرورفته، زخمی)
لکوپلاکیا (پلاک سفید)
اریتروپلاکیا (پلاک قرمز)
اریترولکوپلاکیا (ترکیبی از پلاک قرمز و سفید)
ممکن است زخمی نکروتیک با حاشیه های برجسته و نا منظم همراه با سفتی قاعده^[۷] و یا یک توده اگزوفیتیک با ویژگی سطحی وروکوز، گرانولر یا زخمی ایجاد شود(۳). SCC دهان در اثر تروما به راحتی خونریزی می کند و به طور ثانویه عفونی می شود(۳). در اکثر موارد، ضایعات بدون علامت هستند، درد فقط وقتی بروز می کند که عضلات یا اعصاب در مراحل پیشرفته بیماری تحت تهاجم تومور قرار گرفته باشند و این مسئله تاخیر در مراجعه به پزشک را توجیه می کند(۲). ضایعات بزرگ ممکن است در تکلم، جویدن یا بلع نرمال تداخل ایجاد
کند(۳).
تظاهرات اولیه SCC شامل تغییر رنگ سطحی، ایجاد توده، لنف نودهای بزرگ شده یا تغییر عملکرد ارگان است(۸). اختلال عملکرد زبان می تواند بر تکلم و تغذیه اثر بگذارد(۱). دیس فاژی، بلع دردناک، گوش درد، محدودیت حرکتی، خونریزی دهانی، توده های گردنی و از دست دادن وزن ممکن است همگام با پیشرفت بیماری رخ دهد(۱).
در بررسی حفره دهان هیچ ناحیه ای نباید مورد غفلت واقع شود. اما نواحی با ریسک بالا از نظر بدخیمی شامل: کف دهان، کناره های طرفی زبان و لب پایین بایستی به دقت معاینه شوند. بیمار باید به منظور یافتن هرگونه تغییر بافتی شامل: ضایعات سفید، قرمز، سفید و قرمز، همچنین از نظر هرگونه تغییرات سطحی نظیر ایجاد خشونت سطحی، حالت گرانولر، زخم یا توده کاملأ ارزیابی شود(۱). حدود دو سوم SCC های دهان، در زمان تشخیص متاستاز قابل شناسایی از نظر بالینی به لنف نودهای گردنی دارند(۱۰). وقتی اندازه ضایعه بزرگتر از ۴ سانتی متر باشد، در ۹۰% موارد درگیری لنف نود وجود دارد(۲). لنف نودهای تحت تأثیر قرار گرفته سفت بوده و در لمس حساس نیستند. اگر گسترش خارج کپسولی به بافتهای همبند اطراف رخ داده باشد، چسبیده ( fixed) و به هم پیوسته matted )) خواهند بود(۱۰). حضور گسترش خارج کپسولی لنف نود با میزان بالایی از عود موضعی و ناحیه ای، متاستاز دور دست و مرگ و میر همراه است(۱۱). انتشار لنفاتیک کارسینومای دهانی معمولأ گره های لنفاوی ساب مندیبولر، دیگاستریک، زنجیره گردنی فوقانی و نهایتأ باقیمانده زنجیره گردنی را گرفتار می کند(۱).
روش های تشخیصی رایج و کمک تشخیصی نوین
در حال حاضر استاندارد طلایی تشخیص ضایعات دهانی بدخیم و پیش بدخیم، تهیه بیوپسی بافتی و بررسی
هیستوپاتولوژی است.
نمای هیستوپاتولوژی SCC:
SCC از اپیتلیوم سطحی دیسپلاستیک منشا می گیرد و از لحاظ بافت شناسی به وسیله جزایر و طناب های مهاجم از سلول های اپیتلیوم سنگفرشی بدخیم مشخص می شود. تهاجم شامل گسترش نامنظم اپیتلیوم ضایعه از میان غشای پایه و به داخل بافت همبندی زیر اپیتلیوم می باشد. ممکن است سلول های مهاجم به عمق بافت چربی، عضلانی یا استخوانی زیرین گسترش یابند و در هنگام پیشرفت، بافت های اصلی را تخریب کنند. اغلب یک واکنش ایمنی سلولی یا آماسی قوی نسبت به اپیتلیوم مهاجم وجود داشته و نواحی کانونی نکروز نیز ممکن است حضور داشته باشد. اپیتلیوم ضایعه قادر است شکل گیری عروق خونی کوچک و جدید را تحریک کند(آنژیوژنز). تهاجم تومور چه سطحی باشد چه عمقی، سلول های ضایعه اغلب سیتوپلاسم فراوان ائوزینوفیلیک به همراه هسته بزرگ هیپرکروماتیک داشته و نسبت هسته به سیتوپلاسم در آنها افزایش یافته است. درجات مختلفی از پلئومرفیسم سلولی و هسته ای مشاهده می شود. از آنجا که محصول طبیعی اپیتلیوم سنگفرشی کراتین می باشد، ممکن است مرواریدهای کراتینی (کانون های گرد از لایه های متحدالمرکز سلول های کراتین) در اپی تلیوم ضایعه تولید شوند (۱۲).
یک ارزیابی هیستوپاتولوژیک از درجه شباهت این تومورها به بافت های منشا (اپیتلیوم سنگفرشی) و توانایی آنها در تولید کراتین، Grading نامیده می شود و ضایعات به وسیله یک مقیاس سه یا چهار عددی طبقه بندی می شوند، به طوریکه تومورهای کمتر تمایز یافته، اعداد بالاتر را از آن خود می سازند. Grade هیستوپاتولوژیک یک تومور تا حدودی بیانگر رفتار بیولوژیک آن نیز می باشد. به عبارت دیگر توموری که آن قدر بالغ است که شباهت زیادی به بافت منشا خود دارد، با سرعت آهسته تری رشد کرده و دیرتر متاستاز می دهد. چنین توموری Low Grade (Grade I) یا کارسینوم سلول سنگفرشی کاملا تمایز یافته نامیده می شود. بر عکس توموری که پلئومرفیسم سلولی و هسته ای زیادی دارد و فاقد کراتین بوده یا تولید کراتین آن بسیار کم است ممکن است آن قدر نابالغ باشد که تشخیص منشا آن مشکل باشد. چنین توموری اغلب با سرعت زیاد رشد کرده و متاستاز می دهد و به عنوان تومور High Grade (Ggrade III/IV) یا با تمایز اندک یا آناپلاستیک شناخته می شود. توموری که ظاهر میکروسکوپی آن مابین این دو حد باشد کارسینوم با تمایز متوسط خوانده
می شود (Grade II/III)(12).
شناسایی زود هنگام ضایعات بدخیم، یک اصل اساسی است. بنابراین معاینه کامل سر و گردن و داخل دهان یک شرط لازم است. روشهایی که به معاینات کلینیکی دهان کمک می کند شامل: تصویر برداری، تکنولوژی های نوری، رنگ آمیزی بافت های زنده با تلوئیدین بلو ( Toluidine Blue) و تهیه سیتولوژی با کمک کامپیوتر از

نمونه های (Brush Biopsy) دهانی است(۱) که در ادامه توضیح داده خواهد شد.
رادیوگرافی معمولی، توموگرافی کامپیوتری(CT^[8])، MRI^[9] ، سیتی اسکن هسته ای و اولترا سونوگرافی از جمله تصویر برداری هایی هستند که به بررسی درگیری استخوان و وسعت ضایعات بافت نرم کمک می کنند. CT و MRI در تعیین وضعیت گره های لنفاوی زنجیره گردنی کمک کننده هستند.
اولترا سونوگرافی برای هدایت سوزن طی عمل بیوپسی سوزنی از گره های لنفاوی سودمند است(۱).
. Aانواع تکنولوژی های نوری برای کمک به تشخیص SCC شامل انواع زیر می باشد:
Chemiluminescent : در این روش دهانشویه اسید استیک ۱% قبل از اعمال نور استفاده
می شود تا دبری ها را حذف کند. سپس نور سفید- آبی در محدوده طول موج ۵۸۰ – ۴۳۰ نانومتر به بافت تابانده می شود. مخاط نرمال آبی دیده می شوند، در حالیکه مخاط غیرنرمال، نور را منعکس نموده و سفیدتر و شفاف تر دیده می شود. البته این تکنیک توانایی افتراق تغییرات دیسپلاستیک از ضایعات خوش خیم یا التهابی را ندارد. به نظر می رسد نیاز به کارآزمایی های بالینی دقیق برای نشان دادن فواید این تکنیک به عنوان یک ابزار موفق و مؤثر در غربالگری سرطان دهان وجود دارد(۲).
در مطالعه­ ای که در سال ۲۰۱۱ در انگلستان در مورد کاربرد Chemiluminescentدر شناسایی ضایعات دهانی بالقوه بدخیم انجام شد، ۱۲۶ بیمار که ضایعات دهانی از جمله: لکوپلاکیا، اریتروپلاکیا، لیکن پلان، کاندیدای هیپرپلاستیک مزمن و کراتوز اصطکاکی یا فیبروز تحت مخاطی داشتند، تحت تابش Chemiluminescent و سپس انجام بیوپسی قرار گرفتند و نتایج حاکی از افزایش آشکارسازی اکثر لکوپلاکیاها با این تکنیک بود. حساسیت این روش در شناسایی ضایعات دیسپلاستیک مخاط دهان ۳/۷۷ % و اختصاصیت آن ۸/۲۷ % گزارش شد. بنابراین نتیجه گیری شد این روش دقت کافی برای مشخص کردن ضایعات دیسپلاستیک را نداشته، بلکه می تواند به عنوان یک سیستم معاینه کلی مخاط دهان به ویژه در بهبود آشکار سازی لکوپلاکیا به کار رود(۱۳).
تصویر برداری بافتی با بهره گرفتن از فلورسنس: به نظر می رسد فقدان فلورسنس بافت، به عنوان یک پدیده اولیه مرتبط با دژنراسیون بافتی، در تشخیص سرطان دهان نوید بخش باشد. این روش تغییرات ساختمانی و بیوشیمیایی اولیه مخاط دهان که با مشاهده مستقیم دیده نمی شوند را آشکار می سازد(۱۴). در این تکنیک پس از تابش یک نور آبی به مخاط، بافت نرمال، با انعکاس نور سبز روشن پاسخ می دهد، در حالیکه بافت غیرنرمال در مقایسه با بافت های سالم مجاور، نور تیره تری را منعکس می کند(۲). نتایج اولیه یک مطالعه در سال ۲۰۱۲ که تست فلورسنس را در ۳۲ بیمار در معرض خطر سرطان دهان انجام داد، حاکی از این بود که این تکنیک یک تست مؤثر برای شناسایی افرادی که در معرض خطر بالای سرطان دهان قرار دارند، می باشد. در این مطالعه، حساسیت فلورسنس ۱۰۰% و اختصاصیت آن ۹۳% بود(۱۴).
اسپکتروسکوپی: در این روش از یک فیبر نوری کوچک برای ایجاد طیف نور متنوع استفاده شده و اسپکتروسکوپ رکوردهای دریافتی از کامپیوتر را آنالیز می کند. این تکنیک در افتراق مخاط نرمال از ضایعات، بسیار دقیق است. اما به دلیل سایز کوچک فیبر نوری برای اسکن کردن مناطق وسیعی از مخاط دهان، قابلیت استفاده عملی محدودی دارد. همچنین این تکنیک توانایی افتراق ضایعات خوش خیم از بدخیم را ندارد(۲).

1. 1. B. رنگ آمیزی بافت زنده با بهره گرفتن از تولوئیدین بلو:

این روش برای کمک به تعیین نواحی نیازمند بیوپسی مفید است(۱). تولوئیدین بلو به DNA یا RNA^[10] غیرطبیعی باند شده و نواحی با ریسک بالای پیشرفت به سمت سرطان را مشخص می کند(۲). اتصال مثبت تولوئیدین بلو (به ویژه در نواحی لکوپلاکیا، اریتروپلاکیا و جذب محیطی آن در یک زخم) ممکن است نیاز به انجام بیوپسی را ثابت کند. اتصال مثبت کاذب رنگ می تواند ناشی از ضایعات زخمی یا وجود التهاب باشد، اما پاسخ منفی کاذب، شایع نمی باشد(۱). حساسیت این روش برای ضایعات بدخیم ۱۰۰% و برای ضایعات دیسپلاستیک ۵/۷۹ % و اختصاصیت آن در حد ۶۲% عنوان شده است(۲). البته همواره باید تأکید نمود که این روش هرگز جایگزین بیوپسی نبوده و تست قطعی تشخیص تغییرات بدخیمی، همچنان، بیوپسی است(۱).
Brush Biopsy . C :
آنالیز کامپیوتری نمونه های Brush Biopsy بر روی سلول های متفلس رنگ آمیزی شده با روش پاپا نیکولائو، نتایج نسبتأ موفقی را نشان داده است(۱). در این روش از یک برس استفاده می شود که توانایی نفوذ در ضخامت مخاط را داشته و می تواند نمونه ای را که معرف همه سلول های ضایعه باشد. تهیه کند. با بهره گرفتن از این تکنیک سلول های لایه بازال و مجاور بازال جمع­آوری شده و با کمک کامپیوتر آنالیز می شوند. حساسیت این روش نسبتأ بالا و در برخی مقالات تا حد ۱۰۰% هم گزارش شده است(۲).
در روش جدیدی به نام Modified Brush Biopsy که نخستین بار در سال ۲۰۱۰ توسط متخصصین گروه بیماری های دهان دانشکده دندانپزشکی مشهد معرفی شد، از ترکیب Brush Biopsy و سیتولوژی بر پایه مایع (LBC^[11]) برای تعیین ارزش تشخیصی این روش در شناسایی ضایعات دهانی بدخیم و پیش بدخیم استفاده شد. در این مطالعه، از ۲۶ بیمار مبتلا به ضایعات دهانی بدخیم یا پیش بدخیم، Brush Biopsy تهیه و در فرمول ساده LBC قرار گرفت و با بهره گرفتن از سانتریفیوژ، نمونه ای که معرف همه سلولهای ضایعه باشد، در دسترس قرار گرفت. سپس همه بیماران تحت بیوپسی روتین و بررسی هیستوپاتولوژی هم قرار گرفتند. این روش حساسیت ۹/۸۸% و اختصاصیت ۱۰۰% نشان داد. بنابراین پیشنهاد شد می تواند به عنوان ابزار مؤثری برای غربالگری ضایعات دهانی بدخیم و پیش بدخیم مورد استفاده قرار گیرد(۱۵).
گر چه در حال حاضر استاندارد طلایی تشخیص ضایعات دهانی بدخیم و پیش بدخیم تهیه بیوپسی بافتی و بررسی هیستوپاتولوژی است، اما به هر حال این روش نگرانی هایی از جهت خطاهای نمونه برداری و خطاهای تفسیر هیستوپاتولوژی و فقدان حساسیت کافی برای تعیین پیشرفت ضایعه را به همراه دارد. بنابراین نیاز به سیستم های دقیق تر برای پیش بینی پیشرفت ضایعات در مراحل اولیه، کاملأ منطقی به نظر می رسد (۲).
بررسی مارکرهای سرمی در سرطان دهان
در حال حاضر تعدادی از مارکرهای سلولی و مولکولی برای کمک به شناسایی تغییرات اولیه در جهت کمک به شناسایی ضایعات دارای پتانسیل بدخیمی در مخاط دهان در حال بررسی هستند (۲).
با پیشرفت دانش بشر از درک ژنتیک، تغییرات ژنتیکی ممکن است به عنوان چنین مارکری در نظر گرفته شود. به علاوه شواهدی وجود دارد که نشان می دهد مقادیر سیتوکین های بزاقی می تواند اطلاعات مفیدی از رفتار اپی تلیوم دهان و کارسینوژنر فراهم کرده و توانایی این مارکرها می تواند در آینده ای نزدیک، آنها را تبدیل به ابزاری برای غربالگری سرطان دهان نماید(۲). ماتریکس متالوپروتئیناز و مهار کننده بافتی آن نقش مهمی در شروع و پیشرفت سرطان دهان ایفا می کنند(۱). آغاز یا پیشرفت سرطان دهان می تواند با پلی مرفیسم ژن فاکتور رشد عروقی اندوتلیال (VEGF) مرتبط باشد(۱). افزایش CDK^[12]₂ و CDK₄ در مدل های حیوانی، مرتبط با افزایش خطر ابتلا به SCC دهان و پوست عنوان شده است(۹). آنتی بادی بر علیه پروتئین P53 ( یک پروتئین سرکوبگر تومور) در سرم بیماران مبتلا به SCC دهانی شناسایی شده است(۱۶). بنابراین مطالعه بیشتر روی بافت های دهانی همچنین سلولها یا مایعات بدن از جمله سرم و بزاق به منظور کمک به درک بهتر پاتوژنز سرطان دهان و یافتن ابزاری مفید برای غربالگری سرطان دهان در مراحل اولیه، ادامه خواهد یافت (۲).
جستجو برای یافتن روش هایی که امکان شناسایی سرطان دهان را در مراحل اولیه امکان پذیر نماید، محققان را به سوی تحقیقات جدی در این زمینه سوق داده است(۱۶). در سالهای اخیر، توجه به بیومارکرهای موجود در سرم برای تشخیص زود هنگام سرطانهای مختلف از جمله سرطان دهان(به ویژه SCC) مورد علاقه بیشتر پژوهشگران قرار گرفته است(۱۷). تغییرات ژنتیکی که در سلولهای سرطانی رخ می دهد، منجر به تغییر پاسخ سلول به محیط اطراف خود می شود که به صورت تغییر در بیان پروتئین های مسیرهای سیگنال دهنده سلولی تظاهر می کند و با مطالعات بررسی پروتئین ها در سرم، قابل ردیابی خواهد بود(۱۷).
گلوتاتیون
یکی از بیومارکرهای قابل اندازه گیری در سرم مبتلایان به SCC گلوتاتیون است که پپتیدی داخل سلولی با اعمال متفاوتی از جمله سم زدایی، دفاع آنتی اکسیدانی و تعدیل نمودن پرولیفراسیون سلولی می باشد(۱۸). فرمول شیمیایی این مولکول عبارتست از: C₁₀H₁₇N₃O₆S و تری پپتیدی با اتصال پپتیدی گاما بین گروه آمین سیستئین و گروه کربوکسیل گلوتامات است. دریافت گلوتاتیون به عنوان یک ریزمغذی در رژیم غذایی ضروری نیست، زیرا بدن می تواند از آمینواسیدهای سیستئین، گلوتامیک اسید و گلایسین، آن را تولید کند(۱۹). گلوتاتیون در یک فرایند دو مرحله ای وابسته به آدنوزین تری فسفات (ATP^[13]) ساخته می شود: - نخست گاماگلوماتیل سیستئین از گلوتامات و سیستئین با واسطه آنزیم گاماگلوتامیل سیستئین سنتتاز تولید می شود.
سپس، گلایسین به انتهای C - ترمینال گاماگلوتامیل سیستئین از طریق آنزیم گلوتاتیون سنتتاز، اضافه می شود(۱۹).
برخی از ویژگی های مهم گلوتاتیون عبارتند از:
یک آنتی اکسیدان اندوژن(درون زاد) مهم است که توسط سلولها تولید می شود و در خنثی کردن مستقیم رادیکالهای آزاد و ترکیبات واکنشی اکسیژن شرکت می کند. همانگونه که آنتی اکسیدان های اگزوژن( برون زاد) مثل ویتامین C و E در فرم احیاء(که همان فرم فعال آنهاست)، عمل می کنند(۲۰).
چرخه نیتریک اکساید را تنظیم می کند که برای حیات نقش بحرانی( Critical) دارد و در صورت عدم تنظیم، مشکل جدی ایجاد می کند(۲۱).
در واکنش های متابولیک و بیوشیمیایی مثل سنتز و ترمیم DNA ، سنتز پروتئین، سنتز پروستاگلاندین، انتقال آمینو اسید و فعالیت آنزیمی، نیاز به گلوتاتیون وجود دارد. بنابراین هر سیستمی در بدن می تواند تحت تأثیر گلوتاتیون قرار گیرد، به ویژه سیستم ایمنی، سیستم عصبی، سیستم گوارشی و ریه ها (۲۲).
گلوتاتیون نقشی حیاتی در متابولیسم آهن دارد. به طوریکه نشان داده شده سلول های yeast ( مخمر) عاری از آهن یا حاوی مقادیر اندک گلوتاتیون احیا (GSH^[14])، دچار نقص آنزیمهای خارج میتوکندریایی و به دنبال آن مرگ می شود(۲۱).
گلوتاتیون دارای دو فرم احیا یا همان GSH و اکسید یا همان GSSG^[15] می باشد. پدیده
اکسیداسیون – احیا از خصائص ذاتی سلول بوده و گلوتاتیون در این امر نقش اساسی دارد(۲۳). گلوتاتیون که بیشتر به فرم احیا شده وجود دارد، در واکنش با رادیکالهای آزاد و سموم به فرم اکسید خود یعنی GSSG تبدیل شده با حضور آنزیم گلوتاتیون رودکتاز فاکتور ^[۱۶]NADPH مجددأ به فرم احیاء خود بازمی گردد. کسر GSH /GSSG از فاکتورهای مهم در رابطه با تغییرات دائم رادیکال های آزاد اکسیژن می باشد. میزان این کسر در سلول های مختلف، متفاوت بوده، نشان دهنده موقعیت محیط سلول متناسب با فعالیت آن می باشد(۲۳). در حالت عادی نسبت GSH /GSSG برابر _۱/^۳ می باشد. استرس شدید اکسیداتیو سبب انباشتگی GSSG شده و مقدار کسر کاهش می یابد که کاهش مقاومت بدن برای مقابله با رادیکالهای آزاد را در پی دارد(۲۳). منظور از استرس اکسیداتیو زمانی است که تعادل بین تولید مواد اکسیدان و آنتی اکسیدان در بدن به نفع اکسیدان ها دچار اختلال شود(۲۴).